FCCP (Synonyms: Trifluoromethoxy carbonylcyanide phenylhydrazone)

FCCP, un transporteur de protons (H+ ionophore), est également un puissant agent de découplage de la diffusion de l'acide phosphorique, qui favorise la dépolarisation de la membrane plasmique et de la membrane mitochondriale. FCCP peut affecter diverses activités dans lesquelles participent les ions calcium cellulaires, inhiber le courant de fond de K+ et induire un petit courant entrant, diminuer le pH de 0,1 unité, et induire une augmentation de Na+ intracellulaire. FCCP peut stimuler l'activité de la Mg2+-ATPase, inhiber la formation de β-amyloïde, et simuler l'effet physiologique de l'agoniste des récepteurs du glutamate NMDA sur le superoxyde mitochondrial.

L'exposition des cellules K695sw au protonophore FCCP a entraîné une diminution dépendante de la concentration de la libération de l'Aβ et de la formation du fragment C99 associé aux cellules. La production du fragment ectodomaine APPsα n'a été affectée que par l'exposition à la plus haute concentration de FCCP, tandis que ni les niveaux cellulaires totaux d'APP ni la maturation de l'APP via la glycosylation N /O -liée n'ont semblé être affectés par aucune concentration de FCCP utilisée[1]. Une pré-exposition à 200 nM de FCCP pendant 120 minutes protège et améliore l'intégrité du follicule dans le tissu ovarien de chat pendant une culture in vitro à court terme[2]. Des concentrations de FCCP qui provoquent une oxydation mitochondriale sans dépolarisation sont cardioprotectrices. Des concentrations plus élevées de FCCP dissipent le potentiel de la membrane mitochondriale et exacerbent les blessures[3]. FCCP a activé des courants ioniques et dépolarisé le potentiel de membrane plasmique de manière dose-dépendante. Ni le retrait du Ca2+ extracellulaire ni le prétraitement avec BAPTA/AM n'ont affecté les courants induits par le FCCP, ce qui implique que les courants ne sont pas associés à l'augmentation intracellulaire [Ca2+]i induite par le FCCP[4]. L'application de FCCP a provoqué une augmentation progressive de [Ca2+]i dans le corps cellulaire atteignant un niveau environ 3 fois supérieur à la ligne de base après 60 minutes. De plus, FCCP a libéré du Ca2+ même lorsqu'il a été ajouté après que les stocks mitochondriaux de Ca2+ aient été préalablement vidés par une méthode alternative. FCCP, en plus de son effet reconnu sur la séquestration mitochondriale de Ca2+, libère également du Ca2+ d'un réservoir non mitochondrial et n'est donc pas approprié pour une utilisation dans un neurone intact pour inactiver sélectivement l'absorption mitochondriale de Ca2+[5]. Une analyse plus approfondie de cet effet sur les cellules BHK21 a montré qu'une diminution du nombre de microtubules peut être observée 15 minutes après l'ajout de FCCP et qu'il y a une disruption complète après 60 minutes. La repousse des microtubules a été initiée 30 minutes après le retrait de FCCP, en contraste marqué avec la réversion rapide observée lorsque les microtubules sont perturbés par le nocodazole[6].

References:
[1]. Connop BP, Thies RL, et,al. Novel effects of FCCP [carbonyl cyanide p-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone] on amyloid precursor protein processing. J Neurochem. 1999 Apr;72(4):1457-65. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.721457.x. PMID: 10098849.
[2]. Tanpradit N, Chatdarong K, et,al. Carbonyl cyanide 4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone (FCCP) pre-exposure ensures follicle integrity during in vitro culture of ovarian tissue but not during cryopreservation in the domestic cat model. J Assist Reprod Genet. 2016 Dec;33(12):1621-1631. doi: 10.1007/s10815-016-0810-5. Epub 2016 Sep 17. PMID: 27639998; PMCID: PMC5171893.
[3]. Brennan JP, Berry RG, et,al. FCCP is cardioprotective at concentrations that cause mitochondrial oxidation without detectable depolarisation. Cardiovasc Res. 2006 Nov 1;72(2):322-30. doi: 10.1016/j.cardiores.2006.08.006. Epub 2006 Aug 16. PMID: 16979603.
[4]. Park KS, Jo I, et,al. FCCP depolarizes plasma membrane potential by activating proton and Na+ currents in bovine aortic endothelial cells. Pflugers Arch. 2002 Jan;443(3):344-52. doi: 10.1007/s004240100703. Epub 2001 Oct 6. PMID: 11810202.
[5]. Jensen JR, Rehder V. FCCP releases Ca2+ from a non-mitochondrial store in an identified Helisoma neuron. Brain Res. 1991 Jun 14;551(1-2):311-4. doi: 10.1016/0006-8993(91)90947-t. PMID: 1913158.
[6]. Maro B, Marty MC, et,al. In vivo and in vitro effects of the mitochondrial uncoupler FCCP on microtubules. EMBO J. 1982;1(11):1347-52. doi: 10.1002/j.1460-2075.1982.tb01321.x. PMID: 6765194; PMCID: PMC553215.