DC661

DC661は小分子化合物であり、パルミトイルプロテインチオエステラーゼ1（PPT1）を阻害し、細胞オートファジーを効果的に抑制でき、抗リソソーム剤として機能する^[1-2]。DC661は主に癌関連の研究に使われる^[3-4]。

体外で、DC661（1.5–3μM）でヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を30分間事前処理し、5.5時間の低酸素暴露を行った結果、PPT1の発見を著しく阻害し、血管新生反応を減らした^[5]。DC661（0.5–3μM）で肝細胞癌細胞Hep 3BとHep 1-6で6-24時間事前処理し、続いてsorafenib（1.5–10μM）で24-48時間刺激した結果、PPT1の発見とオートファジーの活性を著しく抑制し、同時にsorafenibへの感受性を増強した^[6]。

体内で、黒色腫腫瘍を持つマウス（Ppt1条件性ノックアウトマウス）に、DC661（3mg/kg/日）を21日間腹腔内注射した結果、黒色腫腫瘍の発生と成長に影響を示さなかった^[7]。鉛に暴露された（200mg/kg/日、6週間）Wistarラットモデルに、DC661（10mM、5μl/日、6週間）を海馬体定位投与した結果、海馬体ニューロンでオートファジーのレベルを著しく阻害し、IGF-1シグナル伝達経路の活性を上方制御した。DC661の処理は、IGF-1/PI3K/Akt/mTOR経路を著しく活性化し、鉛に誘発された過剰なオートファジーを逆転させ、海馬体のニューロン機能を改善した^[8]。

References:
[1] Weng J, Liu S, Zhou Q, et al. Intratumoral PPT1-positive macrophages determine immunosuppressive contexture and immunotherapy response in hepatocellular carcinoma. J Immunother Cancer. 2023 Jun;11(6):e006655.
[2] Jain V, Harper SL, Versace AM, et al. Amaravadi RK. Targeting UGCG Overcomes Resistance to Lysosomal Autophagy Inhibition. Cancer Discov. 2023 Feb 6;13(2):454-473.
[3] Bildik G, Gray JP, Mao W, et al. DIRAS3 induces autophagy and enhances sensitivity to anti-autophagic therapy in KRAS-driven pancreatic and ovarian carcinomas. Autophagy. 2024 Mar;20(3):675-691.
[4] Ferret L, Pol JG, Sauvat A, et al. Lysosomal membrane permeabilization enhances the anticancer effects of POLR1 (RNA polymerase I) transcription inhibitors. Autophagy. 2025 Oct;21(10):2246-2265.
[5] Ma Y, Yuan X, Wei A, et al. Enhancing Gpx1 palmitoylation to inhibit angiogenesis by targeting PPT1. Redox Biol. 2024 Nov;77:103376.
[6] Xu J, Su Z, Cheng X, et al. High PPT1 expression predicts poor clinical outcome and PPT1 inhibitor DC661 enhances sorafenib sensitivity in hepatocellular carcinoma. Cancer Cell Int. 2022 Mar 11;22(1):115.
[7] Crissey MAS, Versace A, Bhardwaj M, et al. Divergent effects of acute and chronic PPT1 inhibition in melanoma. Autophagy. 2025 Feb;21(2):394-406.
[8] Zhang B, Li H, Wang Y, et al. Mechanism of autophagy mediated by IGF-1 signaling pathway in the neurotoxicity of lead in pubertal rats. Ecotoxicol Environ Saf. 2023 Feb;251:114557.