PF-06424439 |
| カタログ番号GC18959 |
PF-06424439は効率が高く、経口活性で選択的なジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2 (DGAT2)小分子阻害剤であり、IC50値は14nMである。
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Cas No.: 1469284-79-4
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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PF-06424439は効率が高く、経口活性で選択的なジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2 (DGAT2)小分子阻害剤であり、IC50値は14nMである[1]。DGAT2は、トリアシルグリセロール（TAG）経路における速度制限の酵素である。PF-06424439はTAG合成を阻害し、肝と循環血の中の脂質のレベルを減らすことができる[2,3]。
体外で、1, 10, 50, 100と200μMの濃度で、PF-06424439でMCF7細胞をそれぞれ24、48、72と96時間処理した結果、PF-06424439が細胞の成長を用量と時間依存的に阻害したことが分かった。PF-06424439 (10μM)で72時間処理した結果、脂質の代謝に関与した重要な酵素、すなわち3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素(HMGCR)、脂肪酸シンターゼ(FASN)とDGAT2の発見を減らし、脂質滴の形成を阻害した[2,4]。
体内で、PF-06424439は、0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kgの濃度で、高蔗糖、低脂肪飲食のラットに胃内投与した。2時間後、血漿TGレベルが用量依存的に減り、TGの合成が著しく阻害されたことが分かった[1]。
References:
[1]Futatsugi K, Kung DW, Orr ST, Cabral S, Hepworth D, Aspnes G, Bader S, Bian J, Boehm M, Carpino PA, Coffey SB, Dowling MS, Herr M, Jiao W, Lavergne SY, Li Q, Clark RW, Erion DM, Kou K, Lee K, Pabst BA, Perez SM, Purkal J, Jorgensen CC, Goosen TC, Gosset JR, Niosi M, Pettersen JC, Pfefferkorn JA, Ahn K, Goodwin B. Discovery and Optimization of Imidazopyridine-Based Inhibitors of Diacylglycerol Acyltransferase 2 (DGAT2). J Med Chem. 2015 Sep 24;58(18):7173-85.
[2] Nisticò C, Pagliari F, Chiarella E, Fernandes Guerreiro J, Marafioti MG, Aversa I, Genard G, Hanley R, Garcia-Calderón D, Bond HM, Mesuraca M, Tirinato L, Spadea MF, Seco JC. Lipid Droplet Biosynthesis Impairment through DGAT2 Inhibition Sensitizes MCF7 Breast Cancer Cells to Radiation. Int J Mol Sci. 2021 Sep 18;22(18):10102.
[3]Takemoto K, Fukasaka Y, Yoshimoto R, Nambu H, Yukioka H. Diacylglycerol acyltransferase 1/2 inhibition induces dysregulation of fatty acid metabolism and leads to intestinal barrier failure and diarrhea in mice. Physiol Rep. 2020 Aug;8(15):e14542.
[4]Pabst B, Futatsugi K, Li Q, Ahn K. Mechanistic Characterization of Long Residence Time Inhibitors of Diacylglycerol Acyltransferase 2 (DGAT2). Biochemistry. 2018 Dec 26;57(51):6997-7010.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | MCF7細胞 |
準備方法 | PrestoBlue Reagent 10×で細胞の生存率を測定した。MCF7細胞を4.7×103細胞/ウェルの密度で、96ウェルの黒色ポリスチレンマイクロプレートに播種し、37℃で一晩中培養し、細胞を接着させた。次の日、細胞を1, 10, 50, 100, 200μMのPF-06424439で24、48、72と96時間処理した。各時点で、細胞をHBSSで洗浄し、暗所で、37℃で、90μLの新鮮な完全培地に希釈された10μLのPresto Blue Cell Viability Reagentで90分間培養した。CLARIOstar®マイクロプレートリーダーで、細胞の生存率を560nmと590nmで測定した。72時間で、PF-06424439の抗増殖活性を、50%の阻害濃度(IC50)として計算し、GraphPad Prism 9ソフトウェアを使い、非線形回帰分析で曲線フィッティングを実施した。 |
反応条件 | 1, 10, 50, 100, 200μM; 24, 48, 72 , 96時間 |
アプリケーション | PF-06424439は、脂質の代謝に関与した重要な酵素、すなわち3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA還元酵素(HMGCR)、脂肪酸シンターゼ(FASN)とDGAT2の発見を減らし、脂質滴の形成を阻害した。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | 雄のSprague–Dawleyラット |
準備方法 | 実験の2日前に、雄のSprague–Dawleyラットに高蔗糖、低脂肪の飼料を投与した。実験当日に、処理の4時間前に、動物を飢餓させた。投与の直前に、側尾静脈から二カリウムエチレンジアミン四酢酸を含むチューブで採血した。遠心分離の後、TGのレベルの測定のため、血漿を新鮮なチューブに移し、Roche Hitachi Chemistry分析装置を使い測定した。0.5% w/vのメチルセルロース（投与量は10mL/kg）溶液として、0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kgのPF-06424439を動物に投与した。溶媒で処理された動物に、0.5%のメチルセルロースのみを投与した。更に2時間が経過した後、採血を行い、TGを上記の通りに測定した。 |
投与形態 | 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg；経口 |
アプリケーション | PF-06424439はTGのレベルを用量依存的に減らし、TGの合成を著しく阻害する。 |
References: | |
| Cas No. | 1469284-79-4 | SDF | |
| Chemical Name | [(3R)-1-[2-[1-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)cyclopropyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]-3-piperidinyl]-1-pyrrolidinyl-methanone, monomethanesulfonate | ||
| Canonical SMILES | O=C(N1CCCC1)[C@@H]2CCCN(C3=NC(N=C(C4(CC4)N5N=CC(Cl)=C5)N6)=C6C=C3)C2.OS(C)(=O)=O | ||
| Formula | C22H26ClN7O.CH3SO3H | M.Wt | 536 |
| 溶解度 | DMSO : 250 mg/mL (466.37 mM; Need ultrasonic); H2O : 50 mg/mL (93.27 mM; Need ultrasonic) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.8657 mL | 9.3284 mL | 18.6567 mL |
| 5 mM | 373.1 μL | 1.8657 mL | 3.7313 mL |
| 10 mM | 186.6 μL | 932.8 μL | 1.8657 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00%
- COA (Certificate Of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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