SR1078

SR1078はレチノイン酸受容体関連のオーファン受容体(RORs)RORαとRORγの作動剤であり、IC₅₀値は1-3µMである^[1]。SR1078はRORαとRORγのリガンド結合ドメインを直接結合でき、これらの受容体の転写活性を増やし、よってRORα/γ標的遺伝子の転写を刺激する^{[2, 3]}。SR1078は抗炎症作用を通じて、骨芽細胞の代謝を調節できる^[4]。

体外で、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞をSR1078 (2-10µM)で24時間処理した結果、細胞におけるA2BP1、CYP19A1、NLGN1とIPTR1遺伝子の発見を用量依存的に増やし、EC₅₀の範囲は3-5μMである^[5]。SR1078 (1、5µM)でHepG2細胞を処理し、p53タンパク質の発見を増やし、細胞のアポトーシスを誘発した^[6]。

体内で、大腸癌細胞異種移植を持つマウスに、SR1078 (20mg/kg)を腹腔内注射した結果、皮下腫瘍の成長と腫瘍細胞の転移を著しく阻害した^[7]。

References:
[1] Wang Y, Kumar N, Nuhant P, et al. Identification of SR1078, a synthetic agonist for the orphan nuclear receptors RORα and RORγ[J]. ACS chemical biology, 2010, 5(11): 1029-1034.
[2] Kamenecka T M, Lyda B, Chang M R, et al. Synthetic modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors[J]. MedChemComm, 2013, 4(5): 764-776.
[3] Nematisouldaragh D, Kirshenbaum E, Uzonna M, et al. The Role of Retinoic-Acid-Related Orphan Receptor (RORs) in Cellular Homeostasis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(21): 11340.
[4] Fernandes J, Benderdor M, Shi Q. SR1078, A synthetic ligand of nuclear receptor ror alpha, modulates osteoblast metabolism with anti-inflammatory effects[J]. Osteoarthritis and Cartilage, 2012, 20: S115-S116.
[5] Wang Y, Billon C, Walker J K, et al. Therapeutic effect of a synthetic RORα/γ agonist in an animal model of autism[J]. ACS Chemical Neuroscience, 2016, 7(2): 143-148.
[6] Wang Y, Solt L A, Kojetin D J, et al. Regulation of p53 stability and apoptosis by a ROR agonist[J]. PloS one, 2012, 7(4): e34921.
[7] Wang Y N, Ruan D Y, Wang Z X, et al. Targeting the cholesterol-RORα/γ axis inhibits colorectal cancer progression through degrading c-myc[J]. Oncogene, 2022, 41(49): 5266-5278.