MRTX849 |
Catalog No.GC38400
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MRTX849 (Adagrasib)은 IC50 값이 5nM인 KRASG12C의 고강력하고 선택적인 공가성 억제제이다.
Products are for research use only. Not for human use. We do not sell to patients.
Cas No.: 2326521-71-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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MRTX849 (Adagrasib)은 IC50 값이 5nM인 KRASG12C의 고강력하고 선택적인 공가성 억제제이다. MRTX849은 KRASG12C의 GDP 결합 상태에서 돌연변이 시스테인 12 잔기를 표적으로하고 불가역적으로 수정해서 KRAS 의존성 신호 전달 경로를 효과적으로 억제한다[2]. MRTX849은 고구 구강 흡수율, 약 24시간의 연장된 반감기, 용량 의존적으로 약물 동태학적 특성, 광범위한 조직 분포와 같은 유리한 약물 동태학적 특성을 통합해서 KRASG12C 억제제로서 최적의 특성을 나타내도록 특별히 설계되었다[1, 3].
체외 실험에서 MRTX849은 MIA PaCa-2 세포, NCI-H1373 세포, NCI-H358 세포, NCI-H2122 세포, SW1673 세포, NCI-H2030 세포, KYSE-410 세포, H1299 세포, A549 세포 및 HCT116 세포를 포함한 광범위한 KRASG12C 돌연변이 세포 라인에서 강력한 항증식 활성을 보였다. 단일층 배양 세포(3-48시간)에서는 IC50 값이 10~973nM 범위를 보였고 3차원 구형 모델(48시간)에서는 IC50 값이 0.2~1042nM 범위를 보였다[2]. MRTX849은 KRAS 의존성 신호 전달 경로를 효과적으로 억제하는데 이는 ERK1/2(Thr202/Tyr204; pERK)의 인산화, S6(RSK 의존적 Ser235/236; pS6)의 인산화 및 ERK 조절 유전자 DUSP6의 발현을 포함하고 H358 및 MIA PaCa-2 세포 라인에서는 IC50 값이 일관되게 한 자리 수 나노몰 범위를 보였다[2]. MRTX849은 약물 내성 암세포에서 ABCB1의 유출 활성을 선택적으로 억제하고 체외 실험에서 ATP 결합 카세트 하위 B 멤버 1(ABCB1) 매개 다약물 내성(MDR)을 효과적으로 억제한다[4].
KRasG12C 돌연변이 CT26 동종 이종 쥐 모델에서 단회 경구 투여된 MRTX849(100mg/kg)은 종양 내 골수 유래 억제 세포를 감소시키고 M1 유도 대식세포, 수지상 세포 및 CD4+와 CD8+ T 세포의 침윤을 증가시켰다[5]. 면역능이 있는 BALB/c 쥐에서 CT26 KRasG12C E3 세포 이종 이식종을 가진 경우 30mg/kg/일의 경구 투여로 종양 성장을 현저하게 억제했고 100mg/kg의 MRTX849 치료는 완전한 종양 회귀를 초래했다[5]. mKRC.1 세포 이종 이식종을 가진 C57B/6J 쥐에서 MRTX849(30mg/kg, 경구 투여를 통해 매일 투여)과 RMC-4550(30mg/kg, 경구 투여를 통해 매일 투여)의 조합은 유의한 종양 회귀를 유도하고 생존율을 크게 향상시켰다. 이 병용 치료는 초기 종양 부피의 10% 미만으로 지속적인 종양 감소를 초래했다[6].
References:
[1] Sabari J K, Velcheti V, Shimizu K, et al. Activity of adagrasib (MRTX849) in brain metastases: preclinical models and clinical data from patients with KRASG12C-mutant non-small cell lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(15): 3318-3328.
[2] Hallin J, Engstrom L D, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients[J]. Cancer discovery, 2020, 10(1): 54-71.
[3] Fell J B, Fischer J P, Baer B R, et al. Identification of the clinical development candidate MRTX849, a covalent KRASG12C inhibitor for the treatment of cancer[J]. Journal of medicinal chemistry, 2020, 63(13): 6679-6693.
[4] Zhang Y, Li C, Xia C, et al. Adagrasib, a KRAS G12C inhibitor, reverses the multidrug resistance mediated by ABCB1 in vitro and in vivo[J]. Cell Communication and Signaling, 2022, 20(1): 142.
[5] Briere D M, Li S, Calinisan A, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 reconditions the tumor immune microenvironment and sensitizes tumors to checkpoint inhibitor therapy[J]. Molecular cancer therapeutics, 2021, 20(6): 975-985.
[6] Sisler D J, Hinz T K, Le A T, et al. Evaluation of KRASG12C inhibitor responses in novel murine KRASG12C lung cancer cell line models[J]. Frontiers in oncology, 2023, 13: 1094123.
| 세포 실험 [1]: | |
세포 라인 | CT26.WT 세포; CT26 KrasG12C E3 클론 세포 |
제조 방법 | CT26.WT 세포 라인은 CRISPR/Cas9를 사용해서 내인성 KrasG12D 등위 유전자를 KrasG12C로 대체해서 유전적으로 수정했습니다. 조작된 CT26 KrasG12C E3 클론 세포는 세포 생존력을 평가하기 위해 표준 조직 배양 조건하에서 96웰 흰색 벽면 판에 씨앗을 뿌렸습니다. 그리고 세포는 MRTX849(1, 100, 10,000μM)의 다양한 농도에 노출되었습니다. 초기 생존 세포 수는 실험 시작 시 각 웰당 일정한 세포 수를 보장하기 위해 트라이판 블루 배제를 사용해서 결정했습니다. MRTX849로 체외 처리한 후 6, 12, 24, 48, 72시간이 지난 후 부모 세포와 CT26 KrasG12C E3 클론 세포에 대해 세포 Titer-Glo 생존력 검사를 실시했습니다. |
반응 조건 | 1, 100 및 10000μM; 6, 12, 24, 48 및 72시간 동안 |
응용 분야 | MRTX849은 시간 및 용량 의존적으로 CT26 KrasG12C E3 클론 세포의 생존력을 현저하게 억제했습니다. |
| 동물 실험 [2]: | |
동물 모형 | NOD scid 쥐 |
제조 방법 | 6-8주령의 암컷 NOD scid 쥐는 주사 전에 깎았고 전에 냉각된 26 7/8 게이지 주사기로 100μL의 SW1573 세포 소생된 용액을 후측에 피하 주사했습니다. 쥐는 무작위로 나뉘었고 평균 종양 부피가 약 250-300mm3에 도달했을 때 치료가 시작되었습니다. 동물들은 두 그룹으로 나뉘었습니다(그룹당 n=5): 하나는 운반자 대조 그룹(10mM 시트르산 버퍼의 10% Captisol, pH 5.0)을 받고 다른 하나는 21일 동안 매일 경구 투여를 통해 100mg/kg의 MRTX849를 투여 받았습니다. |
제형 | 100mg/kg/일 ,21 일 동안; p.o. |
응용 분야 | MRTX849 치료는 종양 성장을 현저하게 억제하고 E2F1과 특정 E2F 계열 표적 유전자의 발현을 감소시키고 단일 요법보다 더 효과적으로 p27 단백질 발현을 증가시키고 Ki67 양성 세포의 비율을 현저하게 감소시켰습니다. |
References: | |
| Cas No. | 2326521-71-3 | SDF | |
| Canonical SMILES | N#CC[C@@H]1N(C(C(F)=C)=O)CCN(C2=C3C(CN(C4=C5C(Cl)=CC=CC5=CC=C4)CC3)=NC(OC[C@H]6N(C)CCC6)=N2)C1 | ||
| Formula | C32H35ClFN7O2 | M.Wt | 604.12 |
| Solubility | DMSO: 25 mg/mL (41.38 mM) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.6553 mL | 8.2765 mL | 16.553 mL |
| 5 mM | 331.1 μL | 1.6553 mL | 3.3106 mL |
| 10 mM | 165.5 μL | 827.7 μL | 1.6553 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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