GDC-0941은 경구용이고 p110α, p110β, p110δ, p110γ에 대한 IC₅₀가 각각 3 nM, 33 nM, 3 nM, 75 nM인 고능력 및 선택적 클래스 I PI3K 범-억제제다. GDC-0941은 PI3K 발현을 억제해서 AKT 신호전달경로를 차단하고 일반적으로 AKT 인산화 및 AKT 하위 단백질들의 인산화 수준을 감소시킨다[2]. GDC-0941은 세포 및 동물 모델에서 종양 진행을 억제하기 위해 일반적으로 사용되고 있어 표적 종양 치료를 위한 병용 요법 개발에도 활용되고 있다[3].
체외 실험에서 GDC-0941을 96시간 처리하면 U87MG, PC3, MDA-MB-361 세포의 생존력을 현저하게 억제해서 IC₅₀가 각각 0.95 μM, 0.28 μM, 0.72 μM였다[4]. 10 μM GDC-0941로 Daoy 세포를 48시간 처리하면 증식이 현저하게 억제되고 세포사멸이 유도되고 세포 주기가 정지된다[5]. GDC-0941(1 μM)을 18시간 처리하면 갑상선암 세포에서 저산소 유도 HIF-1α 및 HIF-2α 발현과 HIF 활성을 억제하였다[6].
체내 실험에서 GDC-0941을 50 mg/kg/일 용량으로 15주간 경구 투여하면 MMTV-neu 쥐 유선 조직 내 p-Akt-S473 및 Ki-67 수준을 현저하게 감소시켜 종양 발생을 지연시키고 무종양 생존 기간을 연장하였다[7]. 100 mg/kg/일 용량으로 2주간 경구 투여할 때 종양 혈관에는 영향을 주지 않으면서 RIP1-Tag2 쥐의 종양 성장을 억제하였다[8].
References:
[1] Sarker D, Ang J E, Baird R, et al. First-in-human phase I study of pictilisib (GDC-0941), a potent pan–class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(1): 77-86.
[2] Chen H, Cheng M, Gao P, et al. GDC-0941 activates integrin linked kinase (ILK) expression to cause resistance to GDC-0941 in breast cancer by the tumor necrosis factor (TNF)-α signaling pathway[J]. Bioengineered, 2022, 13(4): 10944-10955.
[3] Usman M W, Gao J, Zheng T, et al. Macrophages confer resistance to PI3K inhibitor GDC-0941 in breast cancer through the activation of NF-κB signaling[J]. Cell death & disease, 2018, 9(8): 809.
[4] Folkes A J, Ahmadi K, Alderton W K, et al. The identification of 2-(1 H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno [3, 2-d] pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer[J]. Journal of medicinal chemistry, 2008, 51(18): 5522-5532.
[5] Ehrhardt M, Craveiro R B, Holst M I, et al. The PI3K inhibitor GDC-0941 displays promising in vitro and in vivo efficacy for targeted medulloblastoma therapy[J]. Oncotarget, 2014, 6(2): 802.
[6] Burrows N, Babur M, Resch J, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways[J]. The journal of clinical endocrinology & metabolism, 2011, 96(12): E1934-E1943.
[7] Wang J, Zhang Y, Xiao Y, et al. Boosting immune surveillance by low-dose PI3K inhibitor facilitates early intervention of breast cancer[J]. American journal of cancer research, 2021, 11(5): 2005.
[8] Soler A, Figueiredo A M, Castel P, et al. Therapeutic benefit of selective inhibition of p110α PI3-kinase in pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(23): 5805-5817.