LX-4211 (Synonyms: LP 802034, LX4211) |
Catalog No.GC15088
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LX-4211은 경구 투여용 강력한 이중 SGLT2/1 억제제로 SGLT1과 SGLT2에 대한 IC50 값은 각각 36nM과 1.8nM이다.
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Cas No.: 1018899-04-1
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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LX-4211은 경구 투여용 강력한 이중 SGLT2/1 억제제로 SGLT1과 SGLT2에 대한 IC50 값은 각각 36nM과 1.8nM이다. LX-4211은 SGLT2를 억제해서 요당 배설을 증가시키고 SGLT1을 억제해서 위장관의 포도당 흡수를 줄여서 혈당 수준을 효과적으로 낮춘다[3][4]. LX-4211은 당뇨병 관련 연구에서 일반적으로 사용된다[5][6].
체외 실험에서 돼지 관상동맥 배양 내피세포(ECs)를 LX-4211(10nM)로 30분간 처리한 후 정상 포도당 또는 고 포도당(HG: 25mmol/L)에서 24시간 동안 추가 배양하면 고 포도당에 의해 자극된 포도당 흡수가 감소하고 ECs 노화표지자와 산화적 스트레스가 줄어들고 eNOS 발현과 NO 생성이 상향 조절되고 VCAM-1, 조직 인자 및 국소 르네신-안지오텐신 시스템의 발현이 감소한다[7].
체내 실험에서 T1D를 유도한 쥐를 대상으로 LX-4211(경구 투여; 2/30mg/kg/일)을 22일 동안 투여하면 혈당 수준과 A1c 수준이 현저하게 감소하고 저혈당 측정 비율은 증가하지 않는다[8]. 쥐에게 LX-4211(60mg/kg)을 경구 투여하면 SGLT1을 억제해서 장내 포도당 흡수를 줄이고 글루카곤 유사펩타이드-1(GLP-1)과 펩타이드 YY(PYY)의 방출은 증가시키고 포도당에 의존하는 인슐린 폴리펩타이드(GIP)의 방출과 포도당 함유 식사 후 6시간 동안 혈당 수준의 변화는 줄인다[4].
References:
[1] Zambrowicz, B., Freiman, J., Brown, P. M., Frazier, K. S., Turnage, A., Bronner, J., Ruff, D., Shadoan, M., Banks, P., Mseeh, F., Rawlins, D. B., Goodwin, N. C., Mabon, R., Harrison, B. A., Wilson, A., Sands, A., & Powell, D. R. (2012). LX4211, a dual SGLT1/SGLT2 inhibitor, improved glycemic control in patients with type 2 diabetes in a randomized, placebo-controlled trial. Clinical pharmacology and therapeutics, 92(2), 158–169.
[2] Goodwin, N. C., Ding, Z. M., Harrison, B. A., Strobel, E. D., Harris, A. L., Smith, M., Thompson, A. Y., Xiong, W., Mseeh, F., Bruce, D. J., Diaz, D., Gopinathan, S., Li, L., O'Neill, E., Thiel, M., Wilson, A. G., Carson, K. G., Powell, D. R., & Rawlins, D. B. (2017). Discovery of LX2761, a Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 1 (SGLT1) Inhibitor Restricted to the Intestinal Lumen, for the Treatment of Diabetes. Journal of medicinal chemistry, 60(2), 710–721.
[3] Goodwin, N. C., Mabon, R., Harrison, B. A., Shadoan, M. K., Almstead, Z. Y., Xie, Y., Healy, J., Buhring, L. M., DaCosta, C. M., Bardenhagen, J., Mseeh, F., Liu, Q., Nouraldeen, A., Wilson, A. G., Kimball, S. D., Powell, D. R., & Rawlins, D. B. (2009). Novel L-xylose derivatives as selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Journal of medicinal chemistry, 52(20), 6201–6204.
[4] Powell, D. R., Smith, M., Greer, J., Harris, A., Zhao, S., DaCosta, C., Mseeh, F., Shadoan, M. K., Sands, A., Zambrowicz, B., & Ding, Z. M. (2013). LX4211 increases serum glucagon-like peptide 1 and peptide YY levels by reducing sodium/glucose cotransporter 1 (SGLT1)-mediated absorption of intestinal glucose. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 345(2), 250–259.
[5] Herat, L. Y., Matthews, J. R., Hibbs, M., Rakoczy, E. P., Schlaich, M. P., & Matthews, V. B. (2023). SGLT1/2 inhibition improves glycemic control and multi-organ protection in type 1 diabetes. iScience, 26(8), 107260.
[6] Bhatt, D. L., Szarek, M., Steg, P. G., Cannon, C. P., Leiter, L. A., McGuire, D. K., Lewis, J. B., Riddle, M. C., Voors, A. A., Metra, M., Lund, L. H., Komajda, M., Testani, J. M., Wilcox, C. S., Ponikowski, P., Lopes, R. D., Verma, S., Lapuerta, P., Pitt, B., & SOLOIST-WHF Trial Investigators (2021). Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. The New England journal of medicine, 384(2), 117–128.
[7] Khemais-Benkhiat, S., Belcastro, E., Idris-Khodja, N., Park, S. H., Amoura, L., Abbas, M., Auger, C., Kessler, L., Mayoux, E., Toti, F., & Schini-Kerth, V. B. (2020). Angiotensin II-induced redox-sensitive SGLT1 and 2 expression promotes high glucose-induced endothelial cell senescence. Journal of cellular and molecular medicine, 24(3), 2109–2122.
[8] Powell, D. R., Doree, D., Jeter-Jones, S., Ding, Z. M., Zambrowicz, B., & Sands, A. (2015). Sotagliflozin improves glycemic control in nonobese diabetes-prone mice with type 1 diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity : targets and therapy, 8, 121–127.
| 세포 실험 [1]: | |
세포 라인 | 돼지 관상동맥 배양 내피세포 (ECs) |
제조 방법 | 돼지 심장은 현지 도축장에서 수집되었습니다. 좌회전관상동맥은 절제되고 세척되고 잔류 혈액을 제거하기 위해 칼슘을 함유하지 않은 PBS로 헹구었습니다. 면역 형광 염색을 위해 내피가 있는 관상동맥 세그먼트는 정상 포도당 농도(NG: 11.1mmol/L)를 포함하는 RPMI에서 배양되었고 용액은 펑지존(2.5㎍/㎖), 페니실린(100U/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖), HEPES(100mmol/L)를 보충하였고 empagliflozin (100nmol/L) 또는 LX-4211(10nM)의 유무와 관계없이 30분 동안 배양한 후 정상 포도당 또는 고 포도당(HG: 25mmol/L)에서 24시간 동안 추가 배양되었습니다. 그 후에 세그먼트는 PBS로 세척한 후 FSC22 냉동 절편 매체에 내장되고 액체 질소에서 냉동되었습니다. |
반응 조건 | 10nM; 30분 동안 |
응용 분야 | LX-4211은ECs에서의 산화적 스트레스 수준을 현저하게 감소시켰습니다. |
| 동물 실험 [2]: | |
동물 모형 | 암컷 NOD/ShiLtJ 쥐 |
제조 방법 | 당뇨병 쥐는 체중과 혈당 수준에 따라 4개의 치료 그룹으로 무작위 배정되었습니다: 0.2U 인슐린/대조용매, 0.05U 인슐린/대조용매, 0.05U 인슐린/2mg/kg LX-4211 또는 0.05U 인슐린/30mg/kg LX-4211. -1일에 이소플루란 마취하에 모든 쥐는 알레즈트 미세 삼투펌프(모델 1004, 4주간 지속)를 피하에 삽입받았습니다. 이 펌프는 인슐린(Humulin R 형태)을 0.05U/일 또는 0.2U/일의 용량으로 공급합니다. 다음날(연구 1일)에 모든 쥐는 다른 대조용매(물에 0.1% 트윈 80)만을 투여하거나 LX-4211을 함유한 대조용매을 투여받았습니다. LX-4211의 화학 구조는 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-[4-ethoxybenzyl]phenyl)-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol입니다. LX-4211은 오후에 2mg/kg 또는 30mg/kg의 용량으로 총 10mL/kg의 부피로 경구 투여되었습니다. 이 용량들은 과거 쥐 연구에서 2mg/kg이 요당 배설에 반최대 효과를 보였고 30mg/kg이 최대 효과를 보였기 때문에 선택되었습니다. |
제형 | 2, 30mg/kg/일, 22 일 동안; p.o. |
응용 분야 | LX-4211(경구 투여; 2/30mg/kg/일)을 22일간 투여하면 혈당 수준과 A1c 수준이 현저하게 감소하고 저혈당 측정 비율은 증가하지 않습니다. |
References: | |
| Cas No. | 1018899-04-1 | SDF | |
| Synonyms | LP 802034, LX4211 | ||
| Chemical Name | (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-trio | ||
| Canonical SMILES | CCOC1=CC=C(C=C1)CC2=C(C=CC(=C2)C3C(C(C(C(O3)SC)O)O)O)Cl | ||
| Formula | C21H25ClO5S | M.Wt | 424.94 |
| Solubility | DMF: 30 mg/ml,DMSO: 30 mg/ml,Ethanol: 30 mg/ml,Ethanol:PBS(pH 7.2) (1:1): 0.5 mg/ml | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3533 mL | 11.7664 mL | 23.5327 mL |
| 5 mM | 470.7 μL | 2.3533 mL | 4.7065 mL |
| 10 mM | 235.3 μL | 1.1766 mL | 2.3533 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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