MK8722는 혈당 수치를 유지하는 구강 투여형 알로스테릭 전구체 AMPK 활성제로 EC50 값이 1-60nM이다. MK8722는 α-키나아제 영역과 β-글리코겐 결합 영역 사이의 알로스테릭 약물 및 대사물(ADaM) 부위에 결합해서 효소의 활성 루프를 활성화된 형태로 안정화시키고 AMPKα T172 인산화가 완전한 효소 활성화에 필요하지 않도록 한다[2]. MK8722는 혈당 수치와 포도당 흡수를 조절하기 위해 동물 모델에서 일반적으로 사용되었다[3].
체외 실험에서 MK8722로 48시간 처리하면 A2780, OV90, SKOV3 세포의 증식이 현저하게 억제되었고 각각의 IC50 값은 35.47, 36.44, 47.89μg/ml이었다[4]. 50μM의 MK8722로 24시간 처리한 PANC-1 세포는 현저하게 식민지 형성을 줄였고 세포 침입과 이동을 억제하였다[5]. 10μM의 MK8722로 30분간 사전 처리하면 H2O2로 유도된 소 유선포 세포(MAC-T)에서 Bax, 시스테인-3의 양을 줄이고 Bax/Bcl-2 비율을 감소시키고 SIRT3의 양을 늘리고 MnSOD 활성을 증가시킨다[6].
체내 실험에서 4개월 된 수컷HSALR쥐에 대해 30mg/kg의 용량으로 매일 피하 주사를 통해 4주 동안 MK8722를 투여하면 정강근 전근육에서 Atp2a1의 대체접합을 개선되고 AMPK가 활성화되고 산화 대사가 전환된다[7]. 30mg/kg의 용량으로 30일 동안 매일 경구 투여한 MK8722는 수컷과 암컷 쥐에서 파클리탁셀로 유발된 과민성 통증을 완화시킨다[8].
References:
[1] Myers R W, Guan H P, Ehrhart J, et al. Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy[J]. Science, 2017, 357(6350): 507-511.
[2] Doshi H, Spengler K, Godbole A, et al. AMPK protects endothelial cells against HSV-1 replication via inhibition of mTORC1 and ACC1[J]. Microbiology Spectrum, 2023, 11(5): e00417-23.
[3] Feng D, Biftu T, Romero F A, et al. Discovery of MK-8722: a systemic, direct pan-activator of AMP-activated protein kinase[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2018, 9(1): 39-44.
[4] Wang L, Zhu H, Shi Z, et al. MK8722 initiates early-stage autophagy while inhibiting late-stage autophagy via FASN-dependent reprogramming of lipid metabolism[J]. Theranostics, 2024, 14(1): 75.
[5] Wang C, Huang B, Sun L, et al. MK8722, an AMPK activator, inhibiting carcinoma proliferation, invasion and migration in human pancreatic cancer cells[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2021, 144: 112325.
[6] Liu L, Lu O, Li D, et al. Sirtuin 3 mitigates oxidative-stress-induced apoptosis in bovine mammary epithelial cells[J]. Journal of Dairy Science, 2023, 106(10): 7266-7280.
[7] Ravel‐Chapuis A, Fahmi C, Gobin J, et al. The AMPK allosteric activator MK‐8722 improves the histology and spliceopathy in myotonic dystrophy type 1 (DM1) skeletal muscle[J]. The FASEB Journal, 2024, 38(23): e70199.
[8] Inyang K E, McDougal T A, Ramirez E D, et al. Alleviation of paclitaxel-induced mechanical hypersensitivity and hyperalgesic priming with AMPK activators in male and female mice[J]. Neurobiology of Pain, 2019, 6: 100037.