dBET6 es un nuevo degradador de BRD4 con actividad oral, capaz de frenar la transcripción y expresión de oncogenes como el c-Myc[1-2]. Este compuesto resulta útil para estudios vinculados a patologías cancerosas, entre ellas la leucemia mieloide aguda[3-4].
En ensayos celulares in vitro, se expusieron células de leucemia mieloide crónica, como las cepas KU812, K562, KCL22 y KCL22T315I, a concentración de dBET6 (1nM–50μM) durante 48 horas. El fármaco logró inhibir de forma marcada la proliferación celular, provocó la apoptosis y limitó la síntesis de la proteína MYC. Además, combinadp con inhibidores de tirosina quinasa BCR::ABL1, potencia su efecto terapéutico y ayudó a revertir la resistencia farmacológica presenta en estas células[5]. También se sometieron distintas líneas celulares de leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda, entre las que figuran KG1, HL60, MOLM-13, MV4-11, BV-173, NALM-1, así como células tumorales frescas extraídas de pacientes afectados por estas dolencias. Se aplicó dBET6 (0.05μM a 1μM), con tiempos de exposición que variaron desde cero hasta 48 horas. El tratamiento redujo de manera notable el desarrollo celular y la viabilidad de las unidades celulares, al mismo tiempo que desencadenó su muerte programada. Por otra parte, este principio activo neurtalizó la resistencia quimioterápica generada por los osteoblastos, y también redujo la expresión del antígeno de control PD-L1 estimulado or las citoquinas interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa[6].
En pruebas realizadas con animales vivos, se empleó un modelo de degeneración retiniana provocada por la luz. Se administró dBET6 mediante inyección intraperitoneal a ratones de cepas BALB/cJ y C57BL/6J, con una dosis de 10 miligramos por kilogramo de peso. La primera dosis se suministró una hora antes de la exposición lumínica, y una segunda dosis se puso 24 horas después del estímulo luminoso. Gracias a este tratamiento, los ejemlares recuperan buena parte de su función retiniana y sensibilidad visual. El compuesto evitó el adelgazamiento de la retina derivado del daño lumínico, frenó la muerte de los fotorreceptores y la activación de microglios y macrófagos, y disminuyó la actividad de la vía de señalización cGAS-STING[7]. Asimismo, se probó el fármaco en un modelo de implante tumoral de leucemia linfoblástica aguda de tipo T en ratones. Se administrró dBET6T por vía intraperitoneal, con dosis de 7.5mg/kg, aplicándose dos veces al día durante un período continuado de catorce a dieciocho días. El tratamiento disminuyó la carga tumoral leucémica en los roedores y ampliar su tiempo de supervivencia[8].
References:
[1] Winter GE, Mayer A, Buckley DL, et al. BET Bromodomain Proteins Function as Master Transcription Elongation Factors Independent of CDK9 Recruitment. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.
[2] Bauer K, Berghoff AS, Preusser M, et al. Degradation of BRD4 - a promising treatment approach not only for hematologic but also for solid cancer. Am J Cancer Res. 2021 Feb 1;11(2):530-545.
[3] Chen Z, Feng Z, Wang S, et al. Engineering Metal-Organic-Framework-Based STING Nanoagonists for PROTAC-Enhanced Cancer Chemo-Metalloimmunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2026 Jan;13(2):e15006.
[4] Yu H, Zhao J, Wu D, et al. Exosome encapsulated albumin nanoparticles target delivery of DBET6 as a treatment for triple-negative breast cancer. PLoS One. 2026 Jan 12;21(1):e0335890.
[5] Peter B, Eisenwort G, Sadovnik I, et al. BRD4 degradation blocks expression of MYC and multiple forms of stem cell resistance in Ph+ chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2022 Sep;97(9):1215-1225.
[6] Bauer K, Hauswirth A, Gleixner KV, et al. BRD4 degraders may effectively counteract therapeutic resistance of leukemic stem cells in AML and ALL. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1721-1731.
[7] Zhu X, Liu W, Tang X, et al. The BET PROTAC inhibitor dBET6 protects against retinal degeneration and inhibits the cGAS-STING in response to light damage. J Neuroinflammation. 2023 May 22;20(1):119.
[8] Xu L, Chen Y, Mayakonda A, et al. Targetable BET proteins- and E2F1-dependent transcriptional program maintains the malignancy of glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 29;115(22):E5086-E5095.