dBET6は新型で、経口活性のBRD4分解剤であり、c-Mycなどの癌遺伝子の転写と発現を抑制する[1-2]。dBET6は、急性骨髄性白血病などの癌に関連する研究に使われている[3-4]。
In vitro（体外）実験で、慢性骨髄性白血病細胞（KU812、K562、KCL22とKCL22T315I）をdBET6（1nM–50μM）で48時間処理したところ、dBET6は細胞の増殖を著しく阻害し、アポトーシスを誘発し、MYCの発現を遮断した。また、dBET6はBCR::ABL1チロシンキナーゼ阻害剤とも相乗して、耐薬性を克服した[5]。様々な急性骨髄性白血病細胞株と急性リンパ芽球性白血病細胞株（KG1、HL60、MOLM-13、MV4-11、BV-173、NALM-1など）、そして患者由来の原発性AMLとALL細胞をdBET6（0.05μMから1μM）で0-48時間処理した。dBET6は、細胞の成長と生存率を著しく阻害し、アポトーシスを誘発した。更に、dBET6は、骨芽細胞誘導性化学療法耐性を克服し、インターフェロン-γと腫瘍壊死因子-αによるPD-L1チェックポイント抗原の発現を抑制した[6]。
In vivo（体内）実験で、光誘発性網膜変性モデルで、BALB/cJとC57BL/6Jマウスには、光に暴露する1時間前と24時間後に、dBET6（10mg/kg）を腹腔内注射した。dBET6は網膜の機能と視覚感受性を著しく改善し、光損傷による網膜菲薄化、光受容体細胞死とミクログリア/マクロファージの活性化を阻害し、cGAS-STING経路の活性を低下させた[7]。T-ALL異種移植マウスモデルで、dBET6（7.5mg/kg；毎日二回の腹腔内注射）を14-18日間連続的に投与した。dBET6はマウスで、白血病の負荷量を著しく減らし、生存時間を延ばした[8]。
References:
[1] Winter GE, Mayer A, Buckley DL, et al. BET Bromodomain Proteins Function as Master Transcription Elongation Factors Independent of CDK9 Recruitment. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.
[2] Bauer K, Berghoff AS, Preusser M, et al. Degradation of BRD4 - a promising treatment approach not only for hematologic but also for solid cancer. Am J Cancer Res. 2021 Feb 1;11(2):530-545.
[3] Chen Z, Feng Z, Wang S, et al. Engineering Metal-Organic-Framework-Based STING Nanoagonists for PROTAC-Enhanced Cancer Chemo-Metalloimmunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2026 Jan;13(2):e15006.
[4] Yu H, Zhao J, Wu D, et al. Exosome encapsulated albumin nanoparticles target delivery of DBET6 as a treatment for triple-negative breast cancer. PLoS One. 2026 Jan 12;21(1):e0335890.
[5] Peter B, Eisenwort G, Sadovnik I, et al. BRD4 degradation blocks expression of MYC and multiple forms of stem cell resistance in Ph+ chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2022 Sep;97(9):1215-1225.
[6] Bauer K, Hauswirth A, Gleixner KV, et al. BRD4 degraders may effectively counteract therapeutic resistance of leukemic stem cells in AML and ALL. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1721-1731.
[7] Zhu X, Liu W, Tang X, et al. The BET PROTAC inhibitor dBET6 protects against retinal degeneration and inhibits the cGAS-STING in response to light damage. J Neuroinflammation. 2023 May 22;20(1):119.
[8] Xu L, Chen Y, Mayakonda A, et al. Targetable BET proteins- and E2F1-dependent transcriptional program maintains the malignancy of glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 29;115(22):E5086-E5095.