dBET6는 c-Myc와 같은 암 유전자의 전사 및 발현을 억제하는 신형 경구 활성 BRD4 분해제이다. dBET6는 급성 골수성 백혈병 등의 암 관련 연구에 사용될 수 있다[3-4].
체외 실험에서 만성 골수성 백혈병 세포(KU812, K562, KCL22 및 KCL22T315I)를 dBET6(1nM–50μM)으로 48시간 처리했을 때 dBET6는 세포 증식을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 유도해서 MYC 발현을 차단하였다. dBET6는 또한 BCR::ABL1 티로신 키나아제 억제제와 상승 작용을 해서 약물 내성을 극복하였다[5]. 다양한 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병 세포 라인 (KG1, HL60, MOLM-13, MV4-11, BV-173, NALM-1 등)과 환자 유래 원발성 AML 및 ALL 세포를 dBET6 (0.05μM에서 1μM)으로 0에서 48시간 동안 처리하였을 때 dBET6는 세포 성장과 생존능을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 유도하였다. 게다가 dBET6는 골아세포 유래 화학요법 내성을 극복하고 인터페론-감마 및 종양 괴사 인자-알파에 의해 유도된 PD-L1 검사점 항원 발현을 억제하였다[6].
체내 실험에서 빛에 유도 망막 퇴행 모델에서 BALB/cJ 및 C57BL/6J 쥐는 광 노출 1시간 전과 노출 후 24시간에 각각 dBET6 (10mg/kg)을 복강 내 주사로 투여받았다. dBET6는 망막 기능과 시각 민감도를 현저하게 개선하고 빛 손상에 의해 유도된 망막 얇아짐, 광수용체 세포 사멸, 미세아교세포/대식세포 활성화를 억제해서cGAS-STING 경로 활성을 감소시켰다[7]. T-ALL 이종 이식 쥐 모델에서 dBET6 (7.5mg/kg; 하루 두 번 복강 내 주사)을 14–18일간 연속 투여하였다. dBET6는 쥐의 백혈병 부담을 현저하게 감소시키고 생존 기간을 연장시켰다[8].
References:
[1] Winter GE, Mayer A, Buckley DL, et al. BET Bromodomain Proteins Function as Master Transcription Elongation Factors Independent of CDK9 Recruitment. Mol Cell. 2017 Jul 6;67(1):5-18.e19.
[2] Bauer K, Berghoff AS, Preusser M, et al. Degradation of BRD4 - a promising treatment approach not only for hematologic but also for solid cancer. Am J Cancer Res. 2021 Feb 1;11(2):530-545.
[3] Chen Z, Feng Z, Wang S, et al. Engineering Metal-Organic-Framework-Based STING Nanoagonists for PROTAC-Enhanced Cancer Chemo-Metalloimmunotherapy. Adv Sci (Weinh). 2026 Jan;13(2):e15006.
[4] Yu H, Zhao J, Wu D, et al. Exosome encapsulated albumin nanoparticles target delivery of DBET6 as a treatment for triple-negative breast cancer. PLoS One. 2026 Jan 12;21(1):e0335890.
[5] Peter B, Eisenwort G, Sadovnik I, et al. BRD4 degradation blocks expression of MYC and multiple forms of stem cell resistance in Ph+ chronic myeloid leukemia. Am J Hematol. 2022 Sep;97(9):1215-1225.
[6] Bauer K, Hauswirth A, Gleixner KV, et al. BRD4 degraders may effectively counteract therapeutic resistance of leukemic stem cells in AML and ALL. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1721-1731.
[7] Zhu X, Liu W, Tang X, et al. The BET PROTAC inhibitor dBET6 protects against retinal degeneration and inhibits the cGAS-STING in response to light damage. J Neuroinflammation. 2023 May 22;20(1):119.
[8] Xu L, Chen Y, Mayakonda A, et al. Targetable BET proteins- and E2F1-dependent transcriptional program maintains the malignancy of glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 May 29;115(22):E5086-E5095.