MMAE-d8 ist deuteriertes Monomethyl-Auristatin E(MMAE). MMAE-d8 dient zum Nachweis von MMAE. MMAE ist ein hochwirksames antimitotisches Mittel. MMAE hemmt die Zellteilung, dadurch dass MMAE die Tubulin-Polymerisation blockiert[1].
Nach der Aufnahme von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten(ADC) in Zellen wird MMAE durch Cathepsin-B-Spaltung oder Stoffwechsel freigesetzt. In vitro binden ADCs an Tumorzellen. Nach dem Transport zu subzellulären Organellen wie Lysosomen wird der Wirkstoff innerhalb der Krebszellen freigesetzt. L-82-Zellen wurden mit 5 verschiedenen ADCs in jeweiliger IC50-Konzentration behandelt. Dazu gehören CD30 (cAC10-vcMMAE, Drug-antibody ratio, DAR-Werte 2, 4 oder 8), CD70 (h1F6-vcMMAE, DAR-Wert 4) oder CD71 (cOKT9-vcMMAE, DAR-Wert 4). Die intrazellulären MMAE-Konzentrationen lagen in einem ähnlichen Bereich von 98 nmol/L bis 150 nmol/L[1-2].
Die MMAE-Konzentration im Tumor bestimmt die in-vivo-antitumorale Wirksamkeit der ADCs. Die MMAE-Konzentration im Tumor steigt proportional zur verabreichten ADC-Dosis an. Zudem liegen die MMAE-Konzentrationen im Tumor nach Behandlung mit cOKT9-vcMMAE und cAC10-vcMMAE bei gleicher Dosierung nahe beieinander[1].
References:
[1] Li F, Emmerton K K, Jonas M, et al. Intracellular released payload influences potency and bystander-killing effects of antibody-drug conjugates in preclinical models[J]. Cancer research, 2016, 76(9): 2710-2719.
[2] Yip V, Saad O M, Leipold D, et al. Monomethyl Auristatin E (MMAE), a Payload for Multiple Antibody Drug Conjugates (ADCs), Demonstrates Differential Red Blood Cell Partitioning Across Human and Animal Species[J]. Xenobiotica, 2024 (just-accepted): 1-13.