FT671はユビキチン特異性のプロテアーゼ7(USP7)の有力で選択性の阻害剤であり、IC50値は52nMである[1]。USP7はMDM2を脱ユビキチン化でき、その結果、p53の細胞内レベルを減らした[2]。FT671は抗腫瘍活性を持つ[3]。
体外では、A549細胞をFT671 (0-24µM)で4時間事前処理した結果、細胞内SP1とβ-カテニンタンパク質の分解を著しく促進した[4]。FT671 (10µM)で大腸癌GCT116細胞を5分間処理した結果、USP7ノックダウンの条件下で、細胞内タンパク質のユビキチン化を著しく軽減した[5]。
体内では、FT671 (100, 200mg/kg)でMM.1S細胞異種移植マウスに経口投与した結果、マウスの腫瘍成長を用量依存的に著しく阻害し、忍耐性も良かった[6]。
References:
[1] Tanguturi P, Kim K S, Ramakrishna S. The role of deubiquitinating enzymes in cancer drug resistance[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2020, 85(4): 627-639.
[2] Park H B, Baek K H. Current and future directions of USP7 interactome in cancer study[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer, 2023, 1878(6): 188992.
[3] Cheng Y J, Zhuang Z, Miao Y L, et al. Identification of YCH2823 as a novel USP7 inhibitor for cancer therapy[J]. Biochemical Pharmacology, 2024, 222: 116071.
[4] Zhang K, Sun T, Li W, et al. Inhibition of USP7 upregulates USP22 and activates its downstream cancer-related signaling pathways in human cancer cells[J]. Cell Communication and Signaling, 2023, 21(1): 319.
[5] Steger M, Demichev V, Backman M, et al. Time-resolved in vivo ubiquitinome profiling by DIA-MS reveals USP7 targets on a proteome-wide scale[J]. Nature communications, 2021, 12(1): 5399.
[6] Turnbull A P, Ioannidis S, Krajewski W W, et al. Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors[J]. Nature, 2017, 550(7677): 481-486.