HA15は分子であり、特異的にBiP/GRP78/HSPA5を標的にし、結合してそのATPase活性を阻害し、BiPのPERK、IRE1αとATF6からの分離に導き、よって小胞体ストレスを惹起する[1][2][3]。HA15は黒色腫、乳癌、膵臓癌と副腎皮質癌を含む、様々なヒト癌で、抗腫瘍効果を示した[2]。
HA15 (1-10μM、24時間)は、対照（DMSO）と比べて、用量依存的に黒色腫細胞を減らし、A375細胞に対するIC50は1-2.5μMである[1]。HA15 (10μM、48時間)はA375細胞で、典型的な拡張小胞体嚢を誘発する[1]。HA15 (1、5と10μM；48時間)は、カスパーゼ9の切断と活性化形式のレベルを増やし、カスパーゼ3の発酵性形式のレベルを減らすことで、A375細胞でアポトーシスを誘発する[1]。
HA15 (0.7mg/マウス、5日/週、5週間、腹腔内)の処理は、悪性胸膜中皮腫（MPM）マウスモデルで、腫瘍の成長を遅らせた[2]。BTZと併用するHA15 (0.5mg/kg、週に二回、3週間、腹腔内)は、多発性骨髄腫マウスモデルで、BTZのみと比べて、腫瘍の成長をより効果的に阻害した[4]。
References:
[1] Cerezo M, Lehraiki A, Millet A, et al. Compounds Triggering ER Stress Exert Anti-Melanoma Effects and Overcome BRAF Inhibitor Resistance. Cancer Cell. 2016 Jun 13;29(6):805-819.
[2] Xu D, Yang H, Yang Z, et al. Endoplasmic Reticulum Stress Signaling as a Therapeutic Target in Malignant Pleural Mesothelioma. Cancers (Basel). 2019 Oct 8;11(10):1502.
[3] Ruggiero C, Doghman-Bouguerra M, Ronco C, et al. The GRP78/BiP inhibitor HA15 synergizes with mitotane action against adrenocortical carcinoma cells through convergent activation of ER stress pathways. Mol Cell Endocrinol. 2018 Oct 15;474:57-64.
[4] Chen Y, Tao Y, Hu K, et al. GRP78 inhibitor HA15 increases the effect of Bortezomib on eradicating multiple myeloma cells through triggering endoplasmic reticulum stress. Heliyon. 2023 Sep 2;9(9):e19806.