HA15는 BiP/GRP78/HSPA5를 특이적으로 타겟하는 분자로 결합하고 ATPase 활성을 저해하고 BiP가 PERK, IRE1α, ATF6로부터 분리되게 하고 이로써 내질망 스트레스를 유발한다. HA15는 흑색종, 유방암, 췌장암, 부신 피질암 등 다양한 인간 암에서 항종양 효과를 보여주었다[2].
대조 조건 (DMSO)과 비교하고 HA15 (1-10µM, 24시간)은 흑색종 세포 생존력을 농도 의존적으로 감소시키고 A375 세포에서 IC₅₀ 값은 1-2.5µM이다[1]. HA15 (10µM, 48시간)은 A375 세포에서 전형적인 확장된 내질망 주머니를 유도한다[1]. HA15 (1, 5, 10µM; 48시간)은 시스테인 9의 분해되고 활성화된 형태의 수준을 증가시키고 시스테인 3의 효소 원형 형태의 수준을 감소시킴으로써 A375 세포에서 세포 사멸을 유도한다[1].
악성 흉막 중피종 (MPM) 쥐 모델에서 HA15 (0.7mg/생쥐, 주 5일, 5주, 복강내 주사) 치료는 종양 성장을 지연시켰습니다[2]. 다발성 골수종 쥐 모델에서 HA15 (0.5mg/kg, 주 2회, 3주, 복강내 주사)는 BTZ 단독 치료보다 BTZ와 함께 사용할 때 종양 성장을 더 효과적으로 억제했다[4].
References:
[1] Cerezo M, Lehraiki A, Millet A, et al. Compounds Triggering ER Stress Exert Anti-Melanoma Effects and Overcome BRAF Inhibitor Resistance. Cancer Cell. 2016 Jun 13;29(6):805-819.
[2] Xu D, Yang H, Yang Z, et al. Endoplasmic Reticulum Stress Signaling as a Therapeutic Target in Malignant Pleural Mesothelioma. Cancers (Basel). 2019 Oct 8;11(10):1502.
[3] Ruggiero C, Doghman-Bouguerra M, Ronco C, et al. The GRP78/BiP inhibitor HA15 synergizes with mitotane action against adrenocortical carcinoma cells through convergent activation of ER stress pathways. Mol Cell Endocrinol. 2018 Oct 15;474:57-64.
[4] Chen Y, Tao Y, Hu K, et al. GRP78 inhibitor HA15 increases the effect of Bortezomib on eradicating multiple myeloma cells through triggering endoplasmic reticulum stress. Heliyon. 2023 Sep 2;9(9):e19806.