Lanosterolはコレステロールの生合成におけるトリテルペノイド中間体であり、HMG CoA還元酵素のユビキチン化と分解を誘発できる[1]。Lanosterolの欠陥は白内障の形成など様々疾患を誘発する[2]。Lanosterolは、神経変性疾患に関連する誤って折り畳まれたタンパク質の凝集と毒性を阻害できる[3]。
体外で、Lanosterol (5μM；24時間)の処理は、1-メチル-4-フェニルピリジン（MPP+）によるドーパミン作動性ニューロンの細胞死を著しく阻害し、ニューロンにおけるオートファジーを増やし、ニューロンにおけるミトコンドリアの脱共役を誘発した[4]。Lanosterol (20μM；48時間)の処理は、A549とCos-7細胞株で20Sプロテアソームの内因性レベルを増やし、誤って折り畳まれたタンパク質のプロテアソーム分解を促進し、変異型GFP-Δ9CATタンパク質の凝集を減らした[5]。
体内で、Lanosterol (1または2%、w/w；10週間)の経口投与は、ニトロソメタン（AOM）に誘発された、ラットの大腸における異常陰窩と多重陰窩の形成を著しく阻害し、2%のLanosterolは血清高密度リポタンパク質とコレステロールのレベルを著しく増やした[6]。Lanosterol (25mM；6週間)の局所点眼投与は、イヌ水晶体の透明度を改善し、白内障を軽減した[7]。
References:
[1] Chen N, et al. Biosynthetic Mechanism of Lanosterol: Cyclization. Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jul 20;54(30):8693-6.
[2] Zhao L, Chen X J, Zhu J, et al. Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts[J]. Nature, 2015, 523(7562): 607-611.
[3] Upadhyay A, Amanullah A, Mishra R, et al. Lanosterol suppresses the aggregation and cytotoxicity of misfolded proteins linked with neurodegenerative diseases[J]. Molecular neurobiology, 2018, 55(2): 1169-1182.
[4] Lim L, Jackson-Lewis V, Wong L C, et al. Lanosterol induces mitochondrial uncoupling and protects dopaminergic neurons from cell death in a model for Parkinson's disease[J]. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(3): 416-427.
[5] Kinger S, Jagtap Y A, Dubey A R, et al. Lanosterol elevates cytoprotective response through induced-proteasomal degradation of aberrant proteins[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research, 2024, 1871(2): 119631.
[6] Rao C V, Newmark H L, Reddy B S. Chemopreventive effect of farnesol and lanosterol on colon carcinogenesis[J]. Cancer detection and prevention, 2002, 26(6): 419-425.
[7] Zhao L, Chen X J, Zhu J, et al. Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts[J]. Nature, 2015, 523(7562): 607-611.