MitoPQ (MitoParaquat)はミトコンドリアを標的とした酸化還元サイクラーであり、体内と細胞で、ミトコンドリアマトリックスで、スーパーオキシドの産生を選択的に増やす[1]。MitoPQはミトコンドリアマトリックスで蓄積し、複合体I（図1）のフラビン部位における酸化還元サイクリングを通じてO2-を産生する[1,2]。MitoPQは、細胞と体内の両方で、健康と疾患におけるミトコンドリアスーパーオキシドの産生の役割の研究によく使われている[3,4]。
図1.MitoParaquatの開発根拠[1,2]。MitoParaquat (MitoPQ)は、酸化還元サイクリングのパラコート部分と、それをミトコンドリア標的のトリフェニルホスホニウムカチオンに連結する疎水性炭素鎖で構成される。MitoPQは、プラズマ（Δψp）とミトコンドリア（Δψm）膜電位で駆動され、ミトコンドリアで蓄積される。マトリックス内で、MitoPQのジカチオンビオロゲン成分は、複合体Iのフラビン部位で、一電子還元によりラジカルモノカチオンに還元される。続いて、ラジカルモノカチオンは、O2と速やかに反応し、スーパーオキシドを生成する。局所的な酸化還元サイクリングは、ミトコンドリアマトリックスで、スーパーオキシドの選択的な産生を起こした。
体外で、MitoPQ (5μM)でC2C12筋芽細胞を20分間処理した結果、MitoSOXの蛍光強度を時間依存的に著しく増やしたが、同じ条件下のparaquat (PQ)は、時間内でMitoSOXの酸化を増やせなかった。MitoPQ (1-10μM)でHCT116細胞を24時間処理した結果、細胞死を用量依存的に誘発し、PQに比べて毒性は著しく高かった[1]。MitoPQ (0.5μM)でRaw264.7細胞を16時間処理した結果、ミトコンドリア膜電位を著しく破壊し、この効果は、10mM N-acetylcysteine (NAC)の添加で軽減された[5]。MitoPQ (10μM)で3T3-L1脂肪細胞を2時間処理した結果、全体的な細胞呼吸を影響せずに、ミトコンドリアスーパーオキシドと過酸化水素のレベルを著しく増やした[6]。
体内で、16時間飢餓された野生型のマウスに、MitoPQ (0.16mg/kg)を急性腹腔内注射した結果、注射の2時間後、耐糖性を著しく阻害した。MitoPQ (0.16mg/kg)を野生型マウスに1.5時間腹腔内注射した結果、体内で肝臓インスリンのシグナル伝達を阻害し、その証拠に、リン酸化インスリン受容体(IR)、AKTとGSK3αのレベルが減少した[7]。心筋細胞特異的Nrf3ノックアウトマウスに、MitoPQ (0.1mg/kg/日)を7日間、毎日腹腔内注射した結果、生存率を著しく減らし、心筋梗塞後の心臓機能とリモデリングに対するNrf3遺伝子欠損の有益な効果を軽減した[8]。
References:
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