PF-06463922 (Synonyms: Lorlatinib) |
カタログ番号GC14794
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PF-06463922はALK（IC50=15-113nM）とROS1（Kis=0.025-0.7nM）の新規で、経口活性の二重阻害剤である。
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Cas No.: 1454846-35-5
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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PF-06463922はALK（IC50=15-113nM）とROS1（Kis=0.025-0.7nM）の新規で、経口活性の二重阻害剤である[1-2]。PF-06463922はALKとROS1キナーゼのリン酸化を阻害することで、下流シグナル伝達経路を遮断する。PF-06463922は、局所進行または転移性の未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療に使われる[3-4]。
In vitro（体外）実験で、PF-06463922（0.01-1µM）でALK再構成非小細胞肺癌細胞株（H3122とH2228）を16-96時間処理した。PF-06463922は、BIMの発現を著しく誘発し、アポトーシスを促進し、同時にNOXAを下方制御し、MCL-1依存性の抗アポトーシス適応を起こした[5]。PF-06463922（10nM）でALK陽性NSCLC細胞（H3122とH2228細胞株）を24-48時間処理した。PF-06463922は、細胞の増殖を効果的に阻害し、アポトーシスを誘発し、同時に保護性オートファジーをも惹起した[6]。
In vivo（体内）実験で、同所性膵管腺癌（PDAC）または大腸癌（CRC）肝転移モデルのC57BL/6マウスをPF-06463922（5mg/kg；経口投与；14日間、毎日）を処理した。PF-06463922は、原発腫瘍と転移巣の重量を著しく減らし、腫瘍内好中球浸潤と線維化を減らし、腫瘍細胞の増殖を阻害した[7]。PF-06463922（3週間、毎日10mg/kgを投与）で10週齢の性的に成熟した雄C57BL/6Nマウスを処理した。PF-06463922は、雄の生殖能力を可逆的に抑制し、透明帯との精子の結合能力を阻害し、ADAM3の異常なプロセッシングを起こし、精子の運動能を阻害した[8]。
References:
[1] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.
[2] Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.
[3] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[4] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029.
[5] Martín F, Alcon C, Marín E, Morales-Sánchez P, et al. Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. Cell Death Dis. 2025 Mar 20;16(1):194.
[6] Lu C, Yu R, Zhang C, et al. Protective autophagy decreases lorlatinib cytotoxicity through Foxo3a-dependent inhibition of apoptosis in NSCLC. Cell Death Discov. 2022 Apr 22;8(1):221.
[7] Nielsen SR, Strøbech JE, Horton ER, et al. Suppression of tumor-associated neutrophils by lorlatinib attenuates pancreatic cancer growth and improves treatment with immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2021 Jun 7;12(1):3414.
[8] Oyama Y, Shimada K, Miyata H, et al. Inhibition of ROS1 activity with lorlatinib reversibly suppresses fertility in male mice. Andrology. 2025 Oct;13(7):1891-1900.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | H3122とH2228細胞（ALK陽性非小細胞肺癌細胞株） |
準備方法 | 10% FBSを添加したRPMI-1640でH3122とH2228細胞を培養した。10nMのPF-06463922で細胞を24-48時間処理した。 |
反応条件 | 10nM；24-48時間 |
アプリケーション | ALK陽性NSCLC細胞で、PF-06463922は増殖を効果的に阻害し、アポトーシスを誘発した。PF-06463922は、保護性のオートファジーを活性化させ、細胞毒性を徐々に減らせた。しかし、オートファジー阻害剤クロロキン（CQ）と併用した場合、PF-06463922によるオートファジーは阻害され、アポトーシスは、Foxo3a/Bim軸の活性化を通じて、著しく増強された。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | 性的に成熟した雄のC57BL/6Nマウス |
準備方法 | 10週齢の雄のマウスに、PF-06463922（10mg/kg）を3週間経口投与した。分析の為に、処理の直後に一部のマウスを安楽死させ、その他のマウスには、分析の前、投与の中断後、3週間回復させた。 |
投与形態 | 10mg/kg；経口投与；3週間、毎日 |
アプリケーション | PF-06463922の3週間の投与により、雄の生殖能力が可逆的に抑制された。PF-06463922は精巣上体起始部上皮の維持を阻害し、精巣上体タンパク質（OVCH2、RNASE10、ADAM28）のレベルを低下させ、精子膜タンパク質ADAM3の異常なプロセッシングを起こした。結果的に、処理されたマウスの精子は、透明帯との結合能力を失い、精子運動能も著しく阻害された。生殖能力を含む全ての効果は、処理を停止した3週間後に回復した。 |
References: | |
| Cas No. | 1454846-35-5 | SDF | |
| 同義語 | Lorlatinib | ||
| Canonical SMILES | FC1=CC([C@H](OC2=C(N)N=CC(C3=C(C#N)N(C)N=C3CN4C)=C2)C)=C(C4=O)C=C1 | ||
| Formula | C21H19FN6O2 | M.Wt | 406.41 |
| 溶解度 | ≥ 20.3mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.4606 mL | 12.3028 mL | 24.6057 mL |
| 5 mM | 492.1 μL | 2.4606 mL | 4.9211 mL |
| 10 mM | 246.1 μL | 1.2303 mL | 2.4606 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.50% Appearance: A solid
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- SDS (Safety Data Sheet)
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