PF-06463922 (Synonyms: Lorlatinib) |
Catalog No.GC14794
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PF-06463922은 신규 경구용 ALK (IC50 = 15-113 nM) 및 ROS1 (Kis = 0.025-0.7 nM) 이중 억제제이다.
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Cas No.: 1454846-35-5
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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PF-06463922은 신규 경구용 ALK (IC50 = 15-113 nM) 및 ROS1 (Kis = 0.025-0.7 nM) 이중 억제제이다. PF-06463922은 ALK 및 ROS1 활성효소의 인산화를 억제해서 하류 신호전달 경로를 차단한다. PF-06463922은 국소 진행성 또는 전이성 간병성 림프종 활성효소 (ALK) 양성 비소세포폐암 (NSCLC)의 치료에 사용된다[3-4].
체외 실험에서 PF-06463922 (0.01-1µM)를 ALK 재배열된 비소세포 폐암 세포 라인(H3122 및 H2228 등)에 16~96시간 동안 처리하였다. PF-06463922는 BIM 발현을 유도하고 세포사멸을 촉진하는 동시에 NOXA를 억제해서 MCL-1 의존성 항세포사멸 적응을 유도하였다[5]. PF-06463922 (10nM)는 ALK 양성 비소세포 폐암 세포 (H3122 및 H2228 세포 라인)를 24~48시간 동안 처리하였고 세포 증식을 효과적으로 억제하고 세포 사멸을 유도하는 동시에 보호적 자식을 유발하였다[6].
체내 실험에서 PF-06463922 (5mg/kg; 경구 투여; 14일간 매일)는 정위적 췌장관 선암(PDAC) 또는 대장암 (CRC)의 간 전이 모델을 가진 C57BL/6 쥐를 치료하기 위해 사용되었다. PF-06463922은 원발 종양과 전이 부위의 체중을 현저하게 감소시키고 종양 내 중성구 축적 및 섬유화를 감소시켰어 종양 세포 증식을 억제하였다[7]. 게다가 PF-06463922(매일 10mg/kg로 3주간 경구 투여)는 생후 10주 된 성적으로 성숙한 수컷 C57BL/6N 쥐를 치료하기 위해 사용되었다. PF-06463922은 남성의 생식 능력을 가역적으로 억제하고 정자와 투명막 결합 능력을 저하시켰고 ADAM3의 비정상적인 처리를 유도하고 정자 운동성을 억제하였다[8].
References:
[1] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014 Jun 12;57(11):4720-44.
[2] Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81.
[3] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409.
[4] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Nov 19;383(21):2018-2029.
[5] Martín F, Alcon C, Marín E, Morales-Sánchez P, et al. Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. Cell Death Dis. 2025 Mar 20;16(1):194.
[6] Lu C, Yu R, Zhang C, et al. Protective autophagy decreases lorlatinib cytotoxicity through Foxo3a-dependent inhibition of apoptosis in NSCLC. Cell Death Discov. 2022 Apr 22;8(1):221.
[7] Nielsen SR, Strøbech JE, Horton ER, et al. Suppression of tumor-associated neutrophils by lorlatinib attenuates pancreatic cancer growth and improves treatment with immune checkpoint blockade. Nat Commun. 2021 Jun 7;12(1):3414.
[8] Oyama Y, Shimada K, Miyata H, et al. Inhibition of ROS1 activity with lorlatinib reversibly suppresses fertility in male mice. Andrology. 2025 Oct;13(7):1891-1900.
| 세포 실험 [1]: | |
세포 라인 | H3122 및 H2228 세포 (ALK 양성 비소세포 폐암 세포 라인) |
제조 방법 | H3122 및 H2228 세포는 10% FBS가 첨가된 RPMI-1640 배양지에서 배양하였습니다. 세포를 10 nM PF-06463922로 24-48시간 처리하였습니다. |
반응 조건 | 10nM; 24-48 시간 동안 |
응용 분야 | PF-06463922은 ALK 양성 NSCLC 세포의 증식을 효과적으로 억제하고 세포 사멸을 유도하였습니다. PF-06463922은 보호적 자가소화를 활성화하였고 점차적으로 세포 독성 감소로 이어질 수 있습니다. 그런데 자가소화 억제제 클로로퀸(CQ)과 병용할 때 PF-06463922에 의해 유도된 자가소화가 억제되었고 Foxo3a/Bim 축의 활성화를 통해 세포 사멸이 현저하게 증강되었습니다. |
| 동물 실험 [2]: | |
동물 모형 | 성적으로 성숙한 수컷 C57BL/6N 쥐 |
제조 방법 | 10주령 수컷 쥐를 PF-06463922 (10 mg/kg)로 3주간 경구 투여하였습니다. 일부 쥐는 처리 직후 분석을 위해 안락사시켰고 다른 일부 쥐는 약물 중단 후 3주간의 회복 기간을 거친 후 분석하였습니다. |
제형 | 10mg/kg; p.o.; 3주 동안 매일. |
응용 분야 | PF-06463922을 3주간 투여한 것은 수컷 생식능을 가역적으로 억제하였습니다. PF-06463922은 부고환 초기 분절 상피의 유지를 손상시키고 부고환 단백질(OVCH2、RNASE10、ADAM28)의 수준을 감소시켜서 정자 막 단백질 ADAM3의 비정상적 가공을 유발하였습니다. 결과적으로 처리된 쥐의 정자는 투명대에 결합하는 능력을 상실하였고 정자 운동성이 현저하게 손상되었습니다. 생식능을 포함한 이 모든 효과는 처리 중단 3주 후 회복되었습니다. |
References: | |
| Cas No. | 1454846-35-5 | SDF | |
| Synonyms | Lorlatinib | ||
| Canonical SMILES | FC1=CC([C@H](OC2=C(N)N=CC(C3=C(C#N)N(C)N=C3CN4C)=C2)C)=C(C4=O)C=C1 | ||
| Formula | C21H19FN6O2 | M.Wt | 406.41 |
| Solubility | ≥ 20.3mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.4606 mL | 12.3028 mL | 24.6057 mL |
| 5 mM | 492.1 μL | 2.4606 mL | 4.9211 mL |
| 10 mM | 246.1 μL | 1.2303 mL | 2.4606 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.50% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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