Apatinib Mesylate (Synonyms: YN968D1)

Apatinib Mesylate est un inhibiteur puissant, biodisponible par voie orale et ATP-compétitif, de tyrosine kinase VEGFR-2, dont la valeur d'IC50 acellulaire est 1nM^[1]. Apatinib Mesylate inhibe la phosphorylation de VEGFR-2 ainsi que les voies des signaux en aval PLCγ1/ERK1/2, PI3K/AKT, et STAT3, limite la prolifération, la durée de vie, la migration de cellules et l'angiogenèse^[1][2][4]. Apatinib Mesylate est utilisé à rechercher l'angiogenèse de tumeurs, la croissance et la migration des tumeurs solides, la biologie des leucémies, l'autophagie ainsi que la résistance liée aux transporteurs ABC^{[2][3][4][5][6][7]}.

In vitro, Apatinib Mesylate inhibe la prolifération des cellules endothéliales veineuses ombilicales humaines stimulées par VEGF sur 72h, sa valeur d'IC50 est 0.17μM, la valeur d'IC50 contre la prolifération induite par 20% de sérum foetal bovin s'établit quant à elle à 23.4μM^[1]. Dans les cellules de cancer gastrique humain SGC-7901 et BGC-823, le traitement avec Apatinib Mesylate (100, 500, et 1000nM; 24h) a réduit la prolifération et la sécrétion de VEGF. Une exposition nocturne à Apatinib Mesylate (500nM), suivie d'une stimulation à VEGF pendant 30min, réduit la phosphorylation de VEGFR-2, de PLCγ1, et d'ERK1/2, alors que les cellules MGC-803, qui présentent une faible activité de cette voie, ne montrent pas de modification notable de leur réponse proliférative^[2]. Dans les cellules d'ostéosarcome humain KHOS et MG63, Apatinib Mesylate (10μM; 48h) augmente le nombre de la mort de cellules, les marqueurs autophagiques, induit un arrêt du cycle de cellules en phase G0/G1, inhibe les voies de signaux STAT3 et BCL-2^[3]. Dans les cellules de leucémie aiguë lymphoblastique humaine Jurkat et Nalm6, Apatinib Mesylate (0, 12.5, 25, 50, et 100μM; 24, 48, et 72h) a inhibé la prolifération de manière dépendante du temps, de la concentration, ses valeurs d'IC50 sont respectivement 46.34μM, 45.14μM, et 28.73μM à 24, 48, et 72h^[5].

In vivo, les rats féminins nus porteurs de xénogreffes de carcinome nasopharyngé CNE-2-humain ont reçu Apatinib Mesylate (200mg/kg/jour, par gavage intragastrique une fois par jour pendant 7 jours). Ce traitement a fait passer la proportion de tumeurs VEGFR-2-positives de 92,83% à 54,50%, diminué la densité des microvaisseaux définie par le marqueur CD31 de 8,67 à 5,00, ralenti la croissance des tumeurs^[6]. Les rats NODscid-IL2Rg⁻/⁻ porteurs de xénogreffes de leucémie aiguë lymphoblastique humaine Nalm6 ont été traités par Apatinib Mesylate (100mg/kg/jour, gavage oral une fois par jour du lundi au vendredi, pendant deux semaines). Le traitement a réduit le nombre de cellules leucémiques CD45-positives dans le sang périphérique, la moelle osseuse et la rate, diminué le poids de la rate^[4]. Sur un modèle de xénogreffe de cancer humain KBV200 sur rat nu surexprimant ABCB1, l'administration de Apatinib Mesylate (70mg/kg; toutes les 3 jours, quatre doses au total, 1h avant le paclitaxel) a renforcé l'activité antitumorale du paclitaxel, entraîné une inhibition de la croissance de tumeurs de 52,7%, sans perte de poids corporel significative^[7].