Apatinib Mesylate (Synonyms: YN968D1)

Apatinib Mesylateは強力で、経口投与で、ATP競合的なVEGFR-2チロシンキナーゼ阻害剤であり、無細胞IC₅₀は1nMである^[1]。Apatinib Mesylateは、VEGFR-2のリン酸化と下流PLCγ1/ERK1/2、PI3K/AKTとSTAT3シグナル伝達を抑制し、よって細胞の増殖、生存率、遊走と血管新生を制限する^[1][2][4]。Apatinib Mesylateは、腫瘍血管新生、固形腫瘍の増殖と遊走、白血病の生物学、オートファジー、ABCトランスポーター媒介の多剤耐性に関する研究に使われる^{[2][3][4][5][6][7]}。

In vitro（体外）実験で、Apatinib Mesylateは72時間で、VEGFに刺激されたヒト臍帯静脈内皮細胞の増殖を阻害し、IC₅₀値は0.17μMで、20%のウシ胎児血清に刺激された増殖に対するIC₅₀値は23.4μMであった^[1]。SGC-7901とBGC-823ヒト胃癌細胞で、Apatinib Mesylate（100、500と1000nM；24時間）は増殖とVEGF分泌を減らした；Apatinib Mesylate（500nM、一晩；30分間のVEGF刺激）はVEGFR-2、PLCγ1とERK1/2のリン酸化を減らし、低経路活性を持つMGC-803細胞は、著しい増殖反応を示さなかった^[2]。KHOSとMG63ヒト骨肉腫細胞で、Apatinib Mesylate（10μM；48時間）はアポトーシスとオートファジーマーカーを増やし、G0/G1停止を誘発し、STAT3とBCL-2シグナル伝達を減らした^[3]。JurkatとNalm6ヒト急性リンパ芽球性白血病細胞で、Apatinib Mesylate（0、10、20と40μM；48時間）はVEGFR-2、ERK、AKTとSTAT3経路の活性化を用量依存的に低下させた^[4]。ヒト悪性腹膜中皮腫細胞で、Apatinib Mesylate（0、12.5、25、50と100μM；24、48と72時間）は増殖を濃度と時間依存的に阻害し、24、48と72時間後のIC₅₀値はそれぞれ46.34μM、45.14μMと28.73μMであった^[5]。

In vivo（体内）実験で、CNE-2ヒト鼻咽頭癌異種移植片を持つ雌のヌードマウスにApatinib Mesylate（200mg/kg/日；胃内投与、7日間、毎日一回）を投与したところ、VEGFR-2陽性腫瘍細胞の割合は92.83%から54.50%に低下し、CD31に定義された微小血管の密度は8.67から5.00に減り、腫瘍の増殖が阻害された^[6]。Nalm6ヒト急性リンパ芽球性白血病異種移植片を持つNODscid-IL2Rg⁻/⁻マウスに、Apatinib Mesylate（100mg/kg/日；2週間、月曜日から金曜日まで、毎日一回経口投与）を投与したところ、末梢血液、骨髄、脾臓でヒトCD45陽性白血病細胞が減少し、脾臓の重量が減少した^[4]。ABCB1過剰発現のKBv200ヒト癌ヌードマウス異種移植モデルで、Apatinib Mesylate（70mg/kg；4回、3日ごとに経口投与；paclitaxelの1時間前）は、paclitaxelの抗腫瘍活性を増強し、明らかな体重減少を起こさずに、52.7%の腫瘍増殖阻害率を起こした^[7]。