LY2606368 (Synonyms: Prexasertib) |
| Catalog No.GC15663 |
LY2606368, un inhibiteur de CHK1 compétitif de l'ATP, est actuellement en phase clinique avec un Ki de 0,9 nM et un IC50 de <1 nM. LY2606368 inhibe CHK2 (IC50 = 8 nM) et RSK1 (IC50 = 9 nM).
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Cas No.: 1234015-52-1
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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LY2606368, un inhibiteur de CHK1 compétitif de l'ATP, est actuellement en phase clinique avec un Ki de 0,9 nM et un IC50 de <1 nM. LY2606368 inhibe CHK2 (IC50 = 8 nM) et RSK1 (IC50 = 9 nM)[2].
Le traitement des cellules avec LY2606368 entraîne l'apparition rapide de cassures d'ADN double-brin TUNEL-positives et pH2AX-positives dans la population de cellules en phase S. L'inhibition de l'apoptose par l'inhibiteur de caspase Z-VAD-FMK n'a eu aucun effet sur la fragmentation des chromosomes, indiquant que LY2606368 provoque une catastrophe réplicative[1]. LY2606368 induit des dommages à l'ADN en phase S, tels qu'une augmentation significative des cellules positives à la coloration pH2AX (S139) et TUNEL dans les cellules en phase S. LY2606368 nécessite également CDC25A et CDK2 pour induire des dommages à l'ADN. En outre, LY2606368 provoque une catastrophe réplicative[1]. Dans des cellules d'ostéosarcome dérivées de patients, LY2606368 seul entraîne une diminution significative de la survie clonogénique à des concentrations nanomolaires faibles et agit en affectant la progression du cycle cellulaire, l'induction de l'apoptose et l'induction de cassures d'ADN double-brin à des concentrations bien inférieures aux concentrations plasmatiques cliniquement tolérables et sûres[3]. Afin d'étudier l'effet combiné de l'inhibiteur de Chk1 LY2606368 et des médicaments antitumoraux (GEM et S1) sur la lignée cellulaire de cancer du pancréas SUIT 2, une combinaison de LY2606368 et GS a montré une induction efficace de l'apoptose[4]. Les lignées cellulaires HGSOC étaient également sensibles à LY2606368, ce qui était associé à une induction de dommages à l'ADN et à un stress réplicatif. LY2606368 a également sensibilisé ces lignées cellulaires à l'inhibition de PARP et compromis à la fois la réparation par recombinaison homologue (RH) et la stabilité de la fourche de réplication[5]. Le HGSOC BRCAwt développe une résistance à la monothérapie par LY2606368 via un retard prolongé en phase G2 induit par une activité réduite de CDK1/CyclineB1, empêchant ainsi les cellules de subir une catastrophe mitotique et une mort cellulaire[6]. Les inhibiteurs de PLK1 ou CHEK1 (BI-2536 ou LY2606368) ont démontré un effet anticancéreux supérieur contre les lignées cellulaires à de faibles concentrations nanomolaires et ont induit un arrêt du cycle cellulaire[7].
Jusqu'à 72,3 % d'inhibition de la croissance tumorale ont été observés avec les trois doses de LY2606368 testées, et les souris n'ont perdu pas plus de 3 % de leur poids corporel, indiquant que LY2606368 était bien toléré dans tous les groupes de traitement. De plus, la repousse tumorale a été lente dans le groupe à la dose la plus élevée pendant la période de récupération de 28 jours, indiquant une réponse tumorale durable à LY2606368[1].
References:
[1]: King C, Diaz HB,et,al. Barda D, Marshall MS. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1037. Epub 2015 Jul 3. PMID: 26141948.
[2]: Yin Y, Shen Q, et,al. Chk1 inhibition potentiates the therapeutic efficacy of PARP inhibitor BMN673 in gastric cancer. Am J Cancer Res. 2017 Mar 1;7(3):473-483. PMID: 28401005; PMCID: PMC5385637.
[3]: Heidler CL, Roth EK, et,al. Prexasertib (LY2606368) reduces clonogenic survival by inducing apoptosis in primary patient-derived osteosarcoma cells and synergizes with cisplatin and talazoparib. Int J Cancer. 2020 Aug 15;147(4):1059-1070. doi: 10.1002/ijc.32814. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31782150; PMCID: PMC7384073.
[4]: Morimoto Y, Takada K, et,al. Prexasertib increases the sensitivity of pancreatic cancer cells to gemcitabine and S?1. Oncol Rep. 2020 Feb;43(2):689-699. doi: 10.3892/or.2019.7421. Epub 2019 Nov 28. PMID: 31789403.
[5]: Parmar K, Kochupurakkal BS, et,al. The CHK1 Inhibitor Prexasertib Exhibits Monotherapy Activity in High-Grade Serous Ovarian Cancer Models and Sensitizes to PARP Inhibition. Clin Cancer Res. 2019 Oct 15;25(20):6127-6140. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0448. Epub 2019 Aug 13. PMID: 31409614; PMCID: PMC6801076.
[6]: Nair J, Huang TT, et,al. Resistance to the CHK1 inhibitor prexasertib involves functionally distinct CHK1 activities in BRCA wild-type ovarian cancer. Oncogene. 2020 Aug;39(33):5520-5535. doi: 10.1038/s41388-020-1383-4. Epub 2020 Jul 9. PMID: 32647134; PMCID: PMC7426265.
[7]: Yoshida K, Yokoi A, et,al. Aberrant Activation of Cell-Cycle-Related Kinases and the Potential Therapeutic Impact of PLK1 or CHEK1 Inhibition in Uterine Leiomyosarcoma. Clin Cancer Res. 2022 May 13;28(10):2147-2159. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0100. PMID: 35302600.
| Expériences cellulaires [2]: | |
Lignées cellulaires | Cellules HeLa |
Méthode de préparation | Les cellules ont été traitées avec LY2606368 pendant 7 heures et colorées pour détecter les cassures d'ADN double-brin (DSB) à l'aide du test TUNEL et d'un anticorps ciblant H2AX phosphorylé sur la sérine 139. |
Conditions de réaction | 33 nmol/L pendant 7 heures |
Domaines d'application | LY2606368 a induit des dommages à l'ADN en phase S, comme une augmentation significative des cellules présentant une coloration positive à pH2AX (S139) et TUNEL dans les cellules en phase S. LY2606368 nécessite également CDC25A et CDK2 pour induire des dommages à l'ADN. En outre, LY2606368 provoque une catastrophe réplicative. |
| Expériences animales [3]: | |
Modèles animaux | Souris femelles CD-1 nu-/nu porteuses de tumeurs CALU-6 (26-28 g) |
Méthode de préparation | Le véhicule contenant 20 % de Captisol (CyDex Inc) à pH 4 ou LY2606368 a été administré par injection sous-cutanée à un volume de 200 ml (10 mmol/L). Du sang a été prélevé pour évaluer l'exposition plasmatique au médicament à 4, 8, 12, 24 et 48 heures après l'administration. |
Forme de dosage | 1, 3,3 ou 10 mg/kg de LY2606368, administré deux fois par jour pendant 2 jours |
Domaines d'application | Jusqu'à 72,3 % d'inhibition de la croissance tumorale ont été observés avec les trois doses de LY2606368 testées, et les souris n'ont perdu pas plus de 3 % de leur poids corporel, indiquant que LY2606368 était bien toléré dans tous les groupes de traitement. De plus, la repousse tumorale a été lente dans le groupe à la dose la plus élevée pendant la période de récupération de 28 jours, indiquant une réponse tumorale durable à LY2606368. |
| Expérience sur la kinase [1]: | |
Méthode de préparation | CHK1 purifié a été incubé avec LY2606368, puis le substrat a été ajouté pour détecter si LY2606368 inhibait CHK1. |
Conditions de réaction | 10^-6 - 10 nM |
Domaines d'application | LY2606368 est un inhibiteur de la protéine kinase compétitif de l'ATP avec un Ki de 0,9 nmol/L contre CHK1 purifié. |
Références : [1]. King C, Diaz HB, et al. LY2606368 Causes Replication Catastrophe and Antitumor Effects through CHK1-Dependent Mechanisms. Mol Cancer Ther. 2015 Sep;14(9):2004-13. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1037. Epub 2015 Jul 3. PMID: 26141948. | |
| Cas No. | 1234015-52-1 | SDF | |
| Synonymes | Prexasertib | ||
| Chemical Name | (Z)-5-((5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3(2H)-ylidene)amino)pyrazine-2-carbonitrile | ||
| Formula | C18H19N7O2 | M.Wt | 365.39 |
| Solubility | <0.73mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.7368 mL | 13.684 mL | 27.368 mL |
| 5 mM | 0.5474 mL | 2.7368 mL | 5.4736 mL |
| 10 mM | 0.2737 mL | 1.3684 mL | 2.7368 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
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μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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