ML385

ML385 est un inhibiteur spécifique du facteur nucléaire érythroïde 2 lié au facteur 2 (NRF2). ML385 se lie à NRF2 et inhibe l'expression des gènes cibles en aval en tant que molécule sonde. Plus précisément, ML385 se lie au domaine Neh1, le domaine Cap ‘N’ Collar Basic Leucine Zipper (CNC-bZIP) de NRF2, et interfère avec la liaison du complexe protéique V-Maf Avian Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog G (MAFG)-NRF2 aux séquences d'ADN régulatrices. ML385 montre une spécificité et une sélectivité pour les cellules NSCLC avec mutation KEAP1 menant à un gain de fonction de NRF2.[1][2]

Une étude in vitro a démontré que ML385 inhibe potentiellement NRF2 par interaction directe. La signalisation NRF2 a diminué de manière dépendante du temps, avec un déclin maximal à 72 h. Une réduction des niveaux d'ARNm de NRF2 a également été observée. De plus, ML385 a causé une inhibition globale de la signalisation NRF2 dans les cellules cancéreuses pulmonaires avec des mutations KEAP1, ainsi que d'autres gènes cibles. Le traitement par ML385 a également significativement atténué l'activité enzymatique de NQO1 et réduit les niveaux de GSH ainsi que la capacité antioxydante cellulaire.[2]

Une étude in vivo de ML385 a indiqué qu'il inhibe NRF2 et montre une activité anti-tumorale prometteuse. ML385 en combinaison avec le carboplatine a montré une réduction significative de la croissance tumorale par rapport au véhicule. Bien que le traitement avec un seul agent (soit ML385 soit carboplatine) ait conduit à une réduction de la croissance tumorale, l'ampleur de ces effets variait entre les lignées cellulaires et n'atteignait pas la signification statistique. De plus, les échantillons tumoraux traités avec ML385 ont montré une réduction significative du niveau de protéine NRF2 et de ses gènes cibles en aval. En outre, l'ajout de ML385 a diminué l'anisotropie de manière dépendante de la dose, avec une IC50 de 1,9 μM, suggérant que le complexe protéique NRF2-MAFG était dissocié de l'ADN-ARE marqué à la fluorescéine.[2]

References:
[1]. Xian P, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a nanotherapeutic agent for amelioration of inflammation-induced astrocyte alterations in mice. Theranostics. 2019 Aug 14;9(20):5956-5975.
[2]. Singh A, et al. Small Molecule Inhibitor of NRF2 Selectively Intervenes Therapeutic Resistance in KEAP1-Deficient NSCLC Tumors. ACS Chem Biol. 2016 Nov 18;11(11):3214-3225.