ML385

ML385 est un inhibiteur spécifique du facteur nucléaire érythroïde 2 lié au facteur 2 (NRF2). ML385 se lie à NRF2 et inhibe l'expression de ses gènes cibles en aval en tant que molécule sonde. Plus précisément, ML385 se lie à Neh1, le domaine Cap 'N' Collar Basic Leucine Zipper (CNC-bZIP) de NRF2, et interfère avec la liaison du complexe protéique V-Maf Avian Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog G (MAFG)-NRF2 aux séquences régulatrices d'ADN. ML385 montre une spécificité et une sélectivité pour les cellules NSCLC avec mutation KEAP1 conduisant à un gain de fonction NRF2.^[1][2]

Une étude in vitro a démontré que le ML385 inhibe potentiellement NRF2 par une interaction directe. La signalisation de NRF2 a diminué de manière dépendante du temps et la baisse maximale était à 72 heures. Une réduction des niveaux d'ARNm de NRF2 a également été observée. De plus, le traitement au ML385 a entraîné une inhibition globale de la signalisation de NRF2 dans les cellules cancéreuses du poumon avec des mutations KEAP1, ainsi que d'autres gènes cibles. Le traitement au ML385 a également considérablement atténué l'activité enzymatique NQO1 et réduit les niveaux de GSH ainsi que la capacité antioxydante cellulaire.

Une étude in vivo de ML385 a montré qu'il inhibe NRF2 et présente une activité anti-tumorale prometteuse. ML385 en combinaison avec le carboplatine a montré une réduction significative de la croissance tumorale par rapport au véhicule. Bien que le traitement avec un seul agent (ML385 ou carboplatine) ait entraîné une réduction de la croissance tumorale, l'ampleur de ces effets était variable entre les lignées cellulaires et n'a pas atteint une signification statistique. De plus, les échantillons tumoraux traités avec ML385 ont montré une réduction significative du niveau de protéines NRF2 et de ses gènes cibles en aval. En outre, l'ajout de ML385 a diminué l'anisotropie de manière dose-dépendante, avec un IC50 de 1,9 μM, suggérant que le complexe protéique NRF2-MAFG était dissocié d'ADN ARE marqué à la fluorescéine. ^[2]

References:
[1]. Xian P, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a nanotherapeutic agent for amelioration of inflammation-induced astrocyte alterations in mice. Theranostics. 2019 Aug 14;9(20):5956-5975.
[2]. Singh A, et al. Small Molecule Inhibitor of NRF2 Selectively Intervenes Therapeutic Resistance in KEAP1-Deficient NSCLC Tumors. ACS Chem Biol. 2016 Nov 18;11(11):3214-3225.