セラストロール(Celastrol)はプロテアソームの阻害剤で、精製20Sプロテアソームの有力で選好された阻害剤で、IC50値は2.5 μMである。セラストロールは抗酸化、抗炎症の作用剤で、免疫抑制剤でもあり、癌、自己免疫疾患、喘息、慢性炎症と神経変性疾患の研究に使われることができる[1-2]。
1-5 μMのセラストロールはヒト前立腺癌の26Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害し、PC-3とLNCaP（アンドロゲン受容体陽性）細胞では、セラストロールはユビキチン化タンパク質とプロテアソーム基質(IKB-A、Baxとp27)の蓄積に導き、アポトーシスを誘発する[1]。セラストロール(0-1 μM)はAGSとYCC-2細胞の増殖と移動を阻害し、G1期にある細胞の数を増やした[3]。更に、セラストロール(0-10 μM)はTNF誘発性肺腺癌(H1299)細胞と胚腎臓(A293)細胞におけるNF-κB活性を完全に阻害する。セラストロールはNF-κBのDNAへの結合を直接的には影響しないが、IKK活性化を阻害することでNF-κB活性を阻害する[4]。
PC-3腫瘍のあるヌードマウスに対して、1または3 mg/kgのセラストロールは腫瘍の成長を著しく阻害し、阻害率はそれぞれ65%と82%である。また、セラストロールを投与されたマウスの腫瘍では、キモトリプシン様の活性の減少が検出された。（対照群ではそれぞれ45%と30%）[1] 胃癌の異種移植のマウスモデルでは、セラストロール(1または2 mg/kg)は用量依存的に胃腫瘍量を減らし、胃腫瘍でリン酸化AMPKを増やし、リン酸化AKTとmTORを減らした[3]。
References:
[1] Yang H, Chen D, Cui QC, et al. Celastrol, a triterpene extracted from the Chinese "Thunder of God Vine," is a potent proteasome inhibitor and suppresses human prostate cancer growth in nude mice. Cancer Res, 2006, 66(9): 4758-4765.
[2] Salminen A, Lehtonen M, Paimela T, et al. Celastrol: molecular targets of thunder god vine[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2010, 394(3): 439-442.
[3] Lee HW, Jang KS, Choi HJ, Jo A, Cheong JH, Chun KH. Celastrol inhibits gastric cancer growth by induction of apoptosis and autophagy. BMB Rep. 2014 Dec;47(12):697-702.
[4] Sethi G, Ahn K S, Pandey M K, et al. Celastrol, a novel triterpene, potentiates TNF-induced apoptosis and suppresses invasion of tumor cells by inhibiting NF-κB–regulated gene products and TAK1-mediated NF-κB activation[J]. Blood, 2007, 109(7): 2727-2735.