FTI 277 HClは有力で選択性のファルネシルトランスフェラーゼ（FTase）阻害剤であり、IC50値は0.5nMであり、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼI（GGTase I）に比べ、約100倍高い選択性を示した[1]。FTase媒介のファルネシル化は、Ras膜結合の最初の不可逆的かつ速度限定ステップであり、腫瘍性Rasの生物学的活性に対する必要な修飾でもある[2]。FTI 277 HClはよく癌などの疾患で、ファルネシルトランスフェラーゼの機能とRas媒介のシグナル伝達経路の役割に関する研究に使われている[3,4]。
体外で、FTI 277 HCl (20μM)で血管平滑筋細胞（VSMC）を10日間処理した結果、β-グリセロリン酸（βGP）誘発性ミネラル沈着を阻害し、Runx2とMsx2のmRNA発見を減らし、MGPの発見を上方制御した[5]。FTI 277 HCl (50μM)で乳癌MDA-MB-231細胞を24時間事前処理した結果、上皮成長因子（EGF）による膜分画中のH-Rasの活性化を阻害したが、N-Rasの活性化を阻害しなかった[6]。
体内で、ヒト大腸癌HT29細胞を接種したSCIDマウスに、FTI 277 HCl (1と5mg/kg/日)を3週間腹腔内注射した結果、著しい毒性を起こさずに、脾臓の相対重量と原発性脾臓腫瘍の体積、肝臓の相対重量と肝臓転移体積を著しく減らした[7]。L-アルギニン誘発性膵炎の前、FTI 277 HCl (25mg/kg)を腹腔内注射したマウスで、L-アルギニンの最初の投与の72時間後に、サンプルを採取した。FTI 277 HClの投与は、L-アルギニン誘発のミエロペルオキシダーゼ（MPO）のレベル、膵臓における血管外好中球の数を著しく減らした[8]。
References:
[1] LERNER E C, QIAN Y, BLASKOVICH M A, et al. Ras CAAX peptidomimetic FTI-277 selectively blocks oncogenic Ras signaling by inducing cytoplasmic accumulation of inactive Ras-Raf complexes[J]. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270(45): 26802-26806.
[2] COX A D, DER C J, PHILIPS M R. Targeting RAS membrane association: back to the future for anti-RAS drug discovery?[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(8): 1819-1827.
[3] MAZZOCCA A, GIUSTI S, HAMILTON A D, et al. Growth inhibition by the farnesyltransferase inhibitor FTI-277 involves Bcl-2 expression and defective association with Raf-1 in liver cancer cell lines[J]. Molecular Pharmacology, 2003, 63(1): 159-166.
[4] BERNHARD E J, KAO G, COX A D, et al. The farnesyltransferase inhibitor FTI-277 radiosensitizes H-ras-transformed rat embryo fibroblasts[J]. Cancer Research, 1996, 56(8): 1727-1730.
[5] PONNUSAMY A, SINHA S, HYDE G D, et al. FTI-277 inhibits smooth muscle cell calcification by up-regulating PI3K/Akt signaling and inhibiting apoptosis[J]. PLoS One, 2018, 13(4): e0196232.
[6] LEE K H, KOH M, MOON A. Farnesyl transferase inhibitor FTI-277 inhibits breast cell invasion and migration by blocking H-Ras activation[J]. Oncology Letters, 2016, 12(3): 2222-2226.
[7] NAM J S, INO Y, SAKAMOTO M, et al. Ras farnesylation inhibitor FTI-277 restores the E-cadherin/catenin cell adhesion system in human cancer cells and reduces cancer metastasis[J]. Japanese Journal of Cancer Research, 2002, 93(9): 1020-1028.
[8] MERZA M, AWLA D, HWAIZ R, et al. Farnesyltransferase regulates neutrophil recruitment and tissue damage in acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2014, 43(3): 427-435.