Atorvastatin

Atorvastatinは強力な合成HMG-CoA還元酵素阻害剤であり、ラット肝臓酵素に対するIC₅₀値は7.6nMであり、HepG2細胞から調製されたヒト酵素に対するIC₅₀値は14.3nMである^[1]。AtorvastatinはHMG-CoA還元酵素を競合的に阻害し、メバロン酸-コレステロール生合成経路を抑制し、よって下流脂質、炎症と細胞生存シグナル伝達を調節する^[1][3][4]。Atorvastatinは、脂質代謝、炎症反応、椎間板変性、神経保護に関する研究に使われている^{[2][3][4][5][6][7]}。

In vitro（体外）実験で、HepG2細胞をAtorvastatin（0.5μM；24時間）を処理したところ、アポリポタンパク質Bの分泌が42%減少し、同時に細胞内アポリポタンパク質Bの分化が増強された^[2]。PMA分化のTHP-1細胞で、Atorvastatin（0-100μM；24時間）で前処理し、続いてリポ多糖で刺激（0-100μg/mL；24時間）したところ、インターロイキン-1βと腫瘍壊死因子-αの放出が減少し、プロスタグランジンE₂、活性酸素種、一酸化窒素の産生が低減した；しかし、100μMでは、プロスタグランジンE₂は、低酸素反応に比べて増加した^[3]。初代ラット髄核細胞で、Atorvastatin（10と20μM；1時間の前処理）の処理、その後の腫瘍壊死因子-α（50ng/mL；24時間）の処理により、マトリックス分解と炎症タンパク質が減少し、Atorvastatin（20μM；1時間の前処理）はNLRP3、切断型caspase-1とGSDMD-NTをそれぞれ52%、65%と48%減らし、オートファジーフラックスを増やした^[4]。

In vivo（体内）実験で、MPTPの鼻内投与の前に、ラットにAtorvastatin（10mg/kg/日；7日間、毎日一回、経口投与）を投与した；Atorvastatinは、短期記憶障害と抑鬱様行動を防ぎ、21日目に評価された運動機能障害と黒質ドパミン作動性ニューロンの喪失を減らした^[5]。マウスで、Atorvastatin（0.1mg/kg；単回経口投与；1時間後に行動評価）は、抗抑鬱様反応を示し、この反応はセロトニンの枯渇、或いは5-HT₁Aまたは5-HT₂A/₂C受容体の遮断により消えた^[6]。リポ多糖に誘発された抑鬱様行動のモデルで、マウスにAtorvastatin（1と10mg/kg/日；7日間、毎日一回経口投与）を投与し、その後はリポ多糖（0.5mg/kg；単回腹腔内注射；24時間後に評価）を投与した。Atorvastatinは、自発運動量を変えずに、静止時間の増加を阻止し、海馬と前頭前皮質で、腫瘍壊死因子-αの上昇、脳に由来する神経栄養因子の減少、脂質の過酸化、グルタチオンの枯渇を抑制した^[7]。