TMS(2,3',4,5'-tetramethoxystilbene)은 특이적이고 강력한 CYP1B1 억제제로 IC50 값이 6±2 nmol/L이다. TMS는 CYP1B1 효소 활성 연구와 TMS 유사체의 스크리닝 및 비교 연구에 사용되었다[2].
체외 실험에서 TMS(0-20µmol/L)는 24시간 배양 후 MCF-7, MCF-10A 및 HL-60 세포에서 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-stimulated CYP1B1단백질과 mRNA 발현을 농도 의존적으로 현저하게 억제했다[3]. TMS(10µmol/L)로 72시간 처리하면 MDA-MB-231 세포의 생존율을 현저하게 저해하고 세포 사멸을 유도한다[4]. TMS(20µmol/L)로 48시간 처리하면 세포주기 억제 인자 p27kip1의 수준이 증가하고 PC-3 전립선암 세포의 사멸이 촉진된다[5].
체내 실험에서 TMS(300µg/kg, 3일마다 복강 주사)는 고혈압 쥐 모델에서 혈압을 정상화하고 CYP1B1 활성을 감소시키고 심혈관계와 신장의 비대를 억제하고 혈관 반응성 증가와 내피 기능 장애를 예방하였다[6]. 자발성 고혈압 쥐(SHR)에서 TMS(600µg/kg; i.p.)를 6주 동안 매일 처리하면 활성산소종(ROS)의 생성과 NADPH 산화효소 활성의 증가를 줄이고 염증성 사이토카인의 혈장 농도 감소를 동반하는 자발성 고혈압 쥐 (SHR)에서 프로염증성 사이토카인과 카테콜아민의 증가를 억제하였다 [7].
References:
[1]Kim S, Ko H, Park J E, et al. Design, synthesis, and discovery of novel trans-stilbene analogues as potent and selective human cytochrome P450 1B1 inhibitors[J]. Journal of medicinal chemistry, 2002, 45(1): 160-164.
[2]Chun Y J, Oh Y K, Kim B J, et al. Potent inhibition of human cytochrome P450 1B1 by tetramethoxystilbene[J]. Toxicology letters, 2009, 189(1): 84-89.
[3]Chun Y J, Lee S K, Kim M Y. Modulation of human cytochrome P450 1B1 expression by 2, 4, 3′, 5′-tetramethoxystilbene[J]. Drug metabolism and disposition, 2005, 33(12): 1771-1776.
[4]Chae Y S, Kim J G, Jung H J, et al. Anticancer effect of (E)-2-hydroxy-3′, 4, 5′-trimethoxystilbene on breast cancer cells by mitochondrial depolarization[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2011, 68: 349-358.
[5]Kim S W, Jung H K, Kim M Y. Induction of p27 kip1 by 2, 4, 3′, 5′-tetramethoxystilbene is regulated by protein phosphatase 2A-dependent Akt dephosphorylation in PC-3 prostate cancer cells[J]. Archives of pharmacal research, 2008, 31: 1187-1194.
[6]Sahan-Firat S, Jennings B L, Yaghini F A, et al. 2, 3′, 4, 5′-Tetramethoxystilbene prevents deoxycorticosterone-salt-induced hypertension: contribution of cytochrome P-450 1B1[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2010, 299(6): H1891-H1901.
[7]Jennings B L, Montanez D E, May M E, et al. Cytochrome P450 1B1 contributes to increased blood pressure and cardiovascular and renal dysfunction in spontaneously hypertensive rats[J]. Cardiovascular drugs and therapy, 2014, 28: 145-161.