Toyocamycin은 아데노신 유사물이자 XBP1 억제제이다. Toyocamycin은 또한 세포주기 의존성 킴아서이네 9(CDK9)에 특이적인 억제제로 그 IC50 값이 79nM이다[1]. Toyocamycin은 RNA 자각단절 및 포유동물 세포의 phosphatidylinositol산화효소의 강력한 억제제이다[2]. Toyocamycin은 CDC2산화효소를 선택적으로 억제하는 핵기산 항생제로 그 IC50 값이 0.88µM이고 다른 단백질산화효소에는 영향을 미치지 않다[3].
체외 실험에서 250 nM의 Toyocamycin을 YB5 세포에 2에서 96시간 동안 처리하여 시간 의존적인 유전자 표현 변화를 유발하고 차이가 나는 표현 유전자 수준을 증가시키고 세포에서 GFP를 표현하도록 유도했다[1]. 250nM의 Toyocamycin을 결장암 세포系에 48시간 동안 처리하여 CDK9 효소 활동을 현저하게 억제했다[1]. 0-100nM의 Toyocamycin을 인간 전립선암 PC-3 세포에 처리하여 세포 생존력을 용량및 시간 의존적인 방식으로 현저하게 감소시키고 미토콘드리아 경로를 통해 세포 사멸을유도했다[4].
체내 실험에서 매주 두 번(0.5mg/kg)나 한 번(1.0mg/kg)의 복강 주사를 통한 Toyocamycin 치료로 다발성 골수종을 이식된 쥐의 종양 부피가 현저히 감소했고 두 주사 방법 모두 항종 효과를 보이고 효과에 현저한 차이가 없었다[5]. 비알코올성 지방간의 쥐에서 복강 주사로 Toyocamycin(0.25mg/kg)를 투여함으로써 혈장 간 기능장애 지표와 혈장 총 콜레스테롤 및 중성지방 수준을 줄이고 지방간과 지방 생성 유전자의 표현을 낮추었다[6].
References:
[1]Pandey S, Djibo R, Darracq A, et al. Selective CDK9 inhibition by natural compound toyocamycin in cancer cells[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3340.
[2] Nishioka H, Sawa T, Hamada M, et al. Inhibition of phosphatidylinositol kinase by toyocamycin[J]. The Journal of antibiotics, 1990, 43(12): 1586-1589.
[3] Park S G, Cheon J Y, Lee Y H, et al. A specific inhibitor of cyclin-dependent protein kinases, CDC2 and CDK2[J]. Molecules and cells, 1996, 6(6): 679-683.
[4] Park S G, Kim S H, Kim K Y, et al. Toyocamycin induces apoptosis via the crosstalk between reactive oxygen species and p38/ERK MAPKs signaling pathway in human prostate cancer PC-3 cells[J]. Pharmacological Reports, 2017, 69(1): 90-96.
[5]Ri M, Tashiro E, Oikawa D, et al. Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing[J]. Blood cancer journal, 2012, 2(7): e79-e79.
[6]Takahara I, Akazawa Y, Tabuchi M, et al. Toyocamycin attenuates free fatty acid-induced hepatic steatosis and apoptosis in cultured hepatocytes and ameliorates nonalcoholic fatty liver disease in mice[J]. PloS one, 2017, 12(3): e0170591.