WP1066

WP1066은 STAT3 (신호 전달자 및 전사 활성화 인자 3)의 가역적 경쟁 억제제로 STAT3 Tyr705 인산화를 억제하는 IC50이 약 2.5µM이다. WP1066은 악성 종양(교모세포종, 간세포암, 유방암 등)과 염증 관련 질환 연구에서 일반적으로 사용된다. WP1066은 수소 결합과 소수성 상호 작용을 통해 STAT3의 SH2 도메인 주머니를 특이적으로 점유한다. 그 결합은 STAT3의 이량체화 과정을 직접 차단할 수 있다[3], 이로써 그의 핵 이동과 하류 대상 유전자의 전사 활성을 억제한다. 이는 최종적으로 종양 세포의 증식을 억제하고 종양 세포의 사멸을 유도하고 염증 인자의 방출을 줄인다[4].

체외 실험에서 WP1066(5µM)으로 사전 처리된 인간 구강 비늘 모양 세포 암 Tca8113 및 Tca8113/DDP 세포를 24시간 동안 처리하고 그 다음에 48시간 동안 라틴(DDP, 0.1–16mg/ml)으로 처리하면 세포 증식, 이동, 침입 능력을 현저하게 억제하고 STAT3 인산화와 miR-21 발현을 줄일 수 있다[5]. WP1066(1.5–3.0µM)으로 처리된 STSW-01 및 STSW-01-LUC 세포는 24시간 동안 STAT3 인산화 수준을 현저하게 감소시키고 괴사 관련 단백질 pMLKL(Ser358)과 사멸 관련 단백질 시스테인 3/7과 같은 세포 사멸 마커의 발현을 유도한다[6].

체내 실험에서 WP1066(40mg/kg)은 국소적으로 투여되고 주 3회, TSCCA 이종 이식 누드 쥐 모델을 치료하기 위해 사용된다. WP1066은 종양 부피의 증가를 현저하게 억제하고 종양 세포의 증식과 침입 능력을 줄이고 종양 세포의 사멸을 유도한다[7]. WP1066(10–20mg/kg)은 복강 내 투여되고 주 3회, 8주령부터 10주령까지 gp130757FF 쥐를 치료하기 위해 사용된다. WP1066은 위 종양 부피를 현저하게 줄이고 종양 세포의 증식을 줄이고 종양 세포의 사멸을 증가시킨다[8].

References:
[1] Horiguchi A, Asano T, Kuroda K, et al. STAT3 inhibitor WP1066 as a novel therapeutic agent for renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2010 May 25;102(11):1592-9.
[2] Yang J, Li N, Zhao X, et al. WP1066, a small molecule inhibitor of STAT3, chemosensitizes paclitaxel-resistant ovarian cancer cells to paclitaxel by simultaneously inhibiting the activity of STAT3 and the interaction of STAT3 with Stathmin. Biochem Pharmacol. 2024 Mar;221:116040.
[3] Tsurumaki H, Katano H, Sato K, et al. WP1066, a small molecule inhibitor of the JAK/STAT3 pathway, inhibits ceramide glucosyltransferase activity. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 16;491(2):265-270.
[4] Tsujita Y, Horiguchi A, Tasaki S, et al. STAT3 inhibition by WP1066 suppresses the growth and invasiveness of bladder cancer cells. Oncol Rep. 2017 Oct;38(4):2197-2204.
[5] Zhou X, Ren Y, Liu A, et al. WP1066 sensitizes oral squamous cell carcinoma cells to cisplatin by targeting STAT3/miR-21 axis. Sci Rep. 2014 Dec 17;4:7461.
[6] Allaf A, Victoria B, Rosario R, et al. WP1066 induces cell death in a schwannomatosis patient-derived schwannoma cell line. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022 Jun 22;8(4):a006178.
[7] Zhou X, Ren Y, Liu A, et al. STAT3 inhibitor WP1066 attenuates miRNA-21 to suppress human oral squamous cell carcinoma growth in vitro and in vivo. Oncol Rep. 2014 May;31(5):2173-80.
[8] Judd LM, Menheniott TR, Ling H, et al. Inhibition of the JAK2/STAT3 pathway reduces gastric cancer growth in vitro and in vivo. PLoS One. 2014 May 7;9(5):e95993.