MS023 ist ein potenter, selektiver und zellaktiver Inhibitor der Typ-I-Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs).
MS023 ist ein potenter, selektiver und zellaktiver Inhibitor der Typ-I-Protein-Arginin-Methyltransferasen (PRMTs) [1], mit IC50-Werten von 30, 119, 83, 4 und 5 nM für PRMT1, PRMT3, PRMT4, PRMT6 und PRMT8 [1].
Die Behandlung mit MS023 (48 Stunden Exposition) reduzierte die zellulären H4R3me2a-Spiegel konzentrationsabhängig und stark (IC50 = 9 ± 0,2 nM). PRMT1 ist der Hauptakteur der asymmetrischen Dimethylierung von H4R3 (Histon H4 Arginin 3) in Zellen. MS023 (20 Stunden Exposition) reduzierte konzentrationsabhängig die H3R2me2a-Markierung in HEK293-Zellen (IC50 = 56 ± 7 nM). PRMT6 erhöhte robust die endogene asymmetrische Dimethylierung von H3R2 (Histon H3 Arginin 2) [1]. MS023 (1 µM, 24 Stunden) reduzierte signifikant die SARS-CoV-2-Replikation in VeroE6-Zellen durch Hemmung der Arginin-Methylierung [2]. MS023 (150, 175, 200 µM) behandelte DLD1- und HCT116-Zellen für 48 Stunden, erhöhte die Spiegel der aktiven Form von Caspase 3 und den Abbau von PARP als repräsentative Apoptose-assoziierte Proteine [3].
Die Behandlung mit MS023 in einem Mausmodell der spinalen Muskelatrophie (SMA) führte bei beiden Dosierungen (2 mg/kg und 5 mg/kg) zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebenszeit, wobei die 2 mg/kg-Dosis den besten Effekt erzielte (Median: 10 Tage) im Vergleich zu unbehandelten (Median: 7) und vehikelbehandelten (Median: 6 Tage) Mäusen. Mit MS023 behandelte Mäuse zeigten auch eine Verbesserung des krankheitsbedingten Gewichtsverlusts [4]. Eine einmal tägliche Dosierung von 60 mg/kg MS023, die bei Mäusen mit tastbaren Tumoren begonnen wurde, reduzierte das Tumorwachstum und das Endtumorgewicht bei MDA-MB-468 Xenograft-Mäusen signifikant [5].
References:
[1]. Eram M S, Shen Y, Szewczyk M M, et al. A potent, selective, and cell-active inhibitor of human type I protein arginine methyltransferases[J]. ACS chemical biology, 2016, 11(3): 772-781.
[2]. Cai T, Yu Z, Wang Z, et al. Arginine methylation of SARS-Cov-2 nucleocapsid protein regulates RNA binding, its ability to suppress stress granule formation, and viral replication[J]. Journal of Biological Chemistry, 2021, 297(1).
[3]. Lim Y, Lee J Y, Ha S J, et al. Proteome-wide identification of arginine methylation in colorectal cancer tissues from patients[J]. Proteome Science, 2020, 18(1): 1-11.
[4]. Kordala A J, Ahlskog N, Hanifi M, et al. Type I PRMT inhibitor MS023 promotes SMN2 exon 7 inclusion and synergizes with nusinersen to rescue the phenotype of SMA mice[J]. bioRxiv, 2022.
[5]. Wu Q, Nie D Y, Ba-Alawi W, et al. PRMT inhibition induces a viral mimicry response in triple-negative breast cancer[J]. Nature Chemical Biology, 2022: 1-10.