PF-543 |
Katalog-Nr.GC11917
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PF-543 ist ein starker, selektiver, reversibler und Sphingosin-kompetitiver Hemmstoff von SphK1 mit einem IC50-Wert von 2 nM und einem Ki-Wert von 3.6 nM.
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Cas No.: 1415562-82-1
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
PF-543 ist ein starker, selektiver, reversibler und Sphingosin-kompetitiver Hemmstoff von SphK1 mit einem IC50-Wert von 2 nM und einem Ki-Wert von 3.6 nM[1]. SphK1 ist eine Kinase. Es phosphoryliert Sphingosin zu Sphingosin-1-Phosphat(S1P). S1P fördert Zellwachstum, Überleben und Migration und reguliert den Lymphozytenverkehr. PF-543 ist mehr als 100-fach selektiver für SPHK 1 als für SPHK 2[2]. PF-543 induziert Apoptose, Nekrose und Autophagie.
In vitro hemmt PF-543 die Bildung von C17-S1P in 1483-Zellen mit einem IC50-Wert von 1.0 nM[1]. PF-543 hemmt SphK1. Dadurch sinkt der intrazelluläre S1P-Gehalt in 1483-Zellen dosisabhängig. Der EC50-Wert liegt bei 8.4 nM. Gleichzeitig steigt der intrazelluläre Sphingosin-Gehalt an[1]. Eine Behandlung von PASM-Zelllen mit PF-543 (10-1000 nM; 24 Stunden) unterdrückt die SK-Expression[1]. Eine Behandlung von 1483-Zellen mit 200 nM PF-543 über 1 Stunde senkte den endogenen S1P-Gehalt um das Zehnfache. Der Sphingosin-Gehalt stieg entsprechend an[2]. PASM-Zellen wurden 24 Stunden lang mit PF-543 (0.1-10 μM) behandelt. Dadurch wurde die Caspase-3/7-Aktivität induziert[3].
In vivo wurde weiblichen C57BL/6 J-Mäusen 3 Wochen lang jeden zweiten Tag 1 mg/kg PF-543 intraperitoneal injiziert. Dadurch verringerte sich die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Die Expression von p53 sank, die des antioxidativen nukleären Faktors Nrf-2 stieg an. Ein Einfluss auf die Gefäßremodellierung lag nicht vor[3]. Mäusen wurden zunächst 10 mg/kg oder 30 mg/kg PF-543 intraperitoneal injiziert. Nach 24 Stunden betrug die Halbwertszeit T1/2 im Blut 1.2 Stunden. Die Behandlung induzierte eine verringerte SK1-Expression in der Lungengefäßversorgung[3].
References:
[1] Schnute M E et al. , Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012, 444(1): 79-88.
[2] Hamada M, et al. Induction of autophagy by sphingosine kinase 1 inhibitor PF-543 in head and neck squamous cell carcinoma cells. Cell Death Discov. 2017 Aug 14;3:17047.
[3] MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55.
| Zellexperiment [1]: | |
Zelllinien | 1483-Zellen |
Vorbereitungsmethode | PF-543 moduliert die Konzentrationen von endogenem Sphingosin und S1P. Lipide wurden aus 1483-Zellen extrahiert, die 1 Stunde bei 37℃ in serumfreiem Medium mit verschiedenen PF-543-Konzentrationen(0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM) inkubiert wurden. Die Lipidkonzentrationen wurden mittels Massenspektrometrie quantifiziert. |
Reaktionsbedingungen | 1 μM; 1 Stunde |
Anwendungen | In 1483-Zellen, die 1 Stunde lang mit verschiedenen Konzentrationen von PF-543 vorbehandelt wurden, senkte PF-543 dosisabhängig den intrazellulären S1P-Spiegel(EC50 = 8.4 nM) und erhöhte den intrazellulären Sphingosin-Spiegel. PF-543 zeigte keinen Einfluss auf das Wachstum verschiedener anderer Krebszelllinien. Die S1P-Bildung in menschlichen Vollblut wurde durch PF-543 gehemmt(IC50=26.7 nM). |
| Tierversuch [2]: | |
Tiermodelle | Hypoxiemodell der pulmonaren Hypertonie bei Mäusen |
Vorbereitungsmethode | Mäuse wurden ein eine Unterdruckkammer gesetzt und 3 Wochen lang bei einem Atomsphärendruck von 550 mbar(etwa 10% O2-Konzentration) gehalten. Jeden zweiten Tag erhielten die Mäuse eine intraperitoneale Injektion von RB-005, PF-543 (10 mg/kg bzw. 1 mg/kg) oder Vehikel(20% (2-Hydroxypropyl)-β-cyclodextrin in PBS). Zur Injektion wurde die Kammer drucklos gemacht und dann wieder beaufschlagt. Die Mäuse erhielten initial 24 Stunden lang eine intraperitoneale Dosis von 10 mg/kg oder 30 mg/kg PF-543. |
Dosierungsform | i.p.; 10 mg/kg oder 30 mg/kg; 24 Stunden |
Anwendungen | In einem Mausmodell der hypoxischen pulmonalen Hypertonie zeigte PF-543 keine Wirkung auf das Gefäßremodeling, reduzierte jedoch die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Die Verabreichung von 10 mg/kg PF-543 über 24 Stunden an Mäuse verringerte die SK1-Expression in den Lungengefäßen. |
References: | |
| Cas No. | 1415562-82-1 | SDF | |
| Chemical Name | [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol | ||
| Canonical SMILES | CC1=CC(=CC(=C1)OCC2=CC=C(C=C2)CN3CCCC3CO)CS(=O)(=O)C4=CC=CC=C4 | ||
| Formula | C27H31NO4S | M.Wt | 465.6 |
| Löslichkeit | ≥ 23.3 mg/mL in DMSO, ≥ 51 mg/mL in EtOH with ultrasonic and warming | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.1478 mL | 10.7388 mL | 21.4777 mL |
| 5 mM | 429.6 μL | 2.1478 mL | 4.2955 mL |
| 10 mM | 214.8 μL | 1.0739 mL | 2.1478 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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