RI-1 |
| Katalog-Nr.GC18140 |
RI-1 ist ein RAD51-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 5 bis 30 μM.
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Cas No.: 415713-60-9
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
RI-1 ist ein RAD51-Inhibitor mit einem IC50-Wert von 5 bis 30 μM. RI-1 bindet kovalent an die Oberfläche des RAD51-Proteins an Cystein 319. RI-1 inaktiviert RAD51 durch direkte Bindung an eine Proteinoberfläche, die als Schnittstelle zwischen Proteinuntereinheiten in RAD51-Filamentenn dient. RI-1 kann die homologe Rekombination in menschlichen Zellen unterbrechen[1]. RI-1 sensibilisiert Zellen für DNA-Schäden, dadurch dass es HsRAD51 direkt und spezifisch unterbricht. RI-1 bindet kovalent an das HsRAD51-Protein und hemmt dadurch die Fähigkeit von RAD51, Filamente auf ssDNA zu bilden. RI-1 kann die subnukleäre Akkumulation von HsRAD51-Protein an Stellen mit DNA-Schäden hemmen. Die hemmende Aktivität sensibilisiert verschiedene Krebszelltypen für eine veretzende Chemotherapie[1].
In HeLa-, MCF-7- und U2OS-Zellen sensibilisierte RI-1 die Zellen erheblich für MMC. Das Ausmaß der mit 25uM RI-1 erreichten Sensibilisierung war je nach Zelltyp das 2.5- bis 3-fache. Die Daten weisen darauf hin, dass RI-1 spezifisch die RAD51-Funktionen in menschlichen Krebszellen stören und die dadurch anfälliger für die tödlichen Wirkungen einer onkologischen Behandlung machen kann[1]. In Huh7- und HCCLM3-Zellen beschleunigt die Überexpression von XRCC2 die Erholung des mtDNA-Spiegels, aber die Behandlung mit RI-1 kann RAD51 erschöpfen und die Erholung des mtDNA-Spiegels verhindern[3]. Der Rad51-Inhibitor RI-1 hemmt die HR in Eizellen. Eine Exposition von 60 μM RI-1 hat keine offensichtlichen Wirkugen auf die PBE-Raten(Polarkörperextrusion) normaler Eizellen[4]. RI-1 reduzierte γ-H2AX foci in G2-Phase-Zellen und führte 6 Stunden nach der Bestralung zu erhöhten Konzentrationen nicht reparierter DNA-Doppelstrangbrüche[5]. VS-Tumore exprimierten RAD51. VS-Tumoren können Strahlenschäden entgehen, dadurch dass sie einen Zellzyklusarrest einleiten und die RAD51-abhängige Reparatur strahleninduzierter DNA-Doppelstrangbrüche hochreguliere. Obwohl die Reaktionen zwischen einzelnen primären VS-Zellen unterschiedlich waren, reduzierte die Hemmung von RAD51 mit RI-1 die RAD51-abhängige DNA-Reparatur ud erhöhte die Strahlentoxizität in VS-Zellen[6].
In einem MDA-MB-157-Brustkrebsmodell wurden Mäuse randomisiert einer von vier Gruppen zugeteilt, die Vehikel, ABT888, RI-1 oder eine Kombination aus ABT888 und RI-1 erhielten. Die Kombination von ABT888 und RI-1 führte zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums. Die Kombination von ABT888 und RI-1 zeigte ein langsameres Wachstum und ein verringertes Tumorgewicht der Tumoren[2].
References:
[1]. Budke B, Logan HL, et,al. RI-1: a chemical inhibitor of RAD51 that disrupts homologous recombination in human cells. Nucleic Acids Res. 2012 Aug;40(15):7347-57. doi: 10.1093/nar/gks353. Epub 2012 May 9. PMID: 22573178; PMCID: PMC3424541.
[2]. Shi Y, Jin J, et,al. DAXX, as a Tumor Suppressor, Impacts DNA Damage Repair and Sensitizes BRCA-Proficient TNBC Cells to PARP Inhibitors. Neoplasia. 2019 Jun;21(6):533-544. doi: 10.1016/j.neo.2019.04.001. Epub 2019 Apr 24. PMID: 31029033; PMCID: PMC6484230.
[3]. Zhao Z, He K, et,al. XRCC2 repairs mitochondrial DNA damage and fuels malignant behavior in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2021 Aug 1;512:1-14. doi: 10.1016/j.canlet.2021.04.026. Epub 2021 May 5. PMID: 33964350.
[4]. Ma JY, Feng X, et,al. The repair of endo/exogenous DNA double-strand breaks and its effects on meiotic chromosome segregation in oocytes. Hum Mol Genet. 2019 Oct 15;28(20):3422-3430. doi: 10.1093/hmg/ddz156. PMID: 31384951.
[5]. Bee L, Fabris S, et,al. The efficiency of homologous recombination and non-homologous end joining systems in repairing double-strand breaks during cell cycle progression. PLoS One. 2013 Jul 11;8(7):e69061. doi: 10.1371/journal.pone.0069061. PMID: 23874869; PMCID: PMC3708908.
[6]. Thielhelm TP, Nourbakhsh A, et,al. RAD51 Inhibitor and Radiation Toxicity in Vestibular Schwannoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 2022 Mar 1:1945998221083506. doi: 10.1177/01945998221083506. Epub ahead of print. PMID: 35230908.
| Zellexperiment [1]: | |
Zelllinien | HeLa-, MCF-7-, U2OS-Zellen |
Vorbereitungsmethode | Menschliche Zelllinien wurden nacheinander 24 Stunden lang in Medien mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitomycin C inkubiert, gefolgt von 24 Stunden in Medien mit RI-1. Dann ließ man die Zellen weitere 7-9 Tage in medikamentenfreiem Medium wachsen. |
Reaktionsbedingungen | 24 Stunden, 15 μM, 25 μM |
Anwendungen | In allen drei Zelltypen führte RI-1 zu einer signifikanten Sensibilisierung der Zellen gegenüber MMC. Das Ausmaß der Sensibilisierug wurde als Funktion der MMC-Konzentration berechnet, die zur Abtötung von 50% der Zellen erforderlich ist. Mit 25 uM RI-1 wurde je nach Zelltyp eine 2.5- bis 3-fache Sensibilisierung erreicht. Die Daten legen nahe, dass RI-1 spezifisch die RAD51-Funktionen in menschlichen Krebszellen stören und die dadurch anfälliger für die tödlichen Wirkungen onkologischer Behandlungen machen kann[1]. |
| Tierversuch [2]: | |
Tiermodelle | Weibliche BALB/c Nacktmäuse(6 Wochen) |
Vorbereitungsmethode | Mäuse mit MDA-MB-157-Xenotransplantaten und einem Tumorvolumen von 100mm3(±50) wurden dann nach dem Zufallsprinzip in Gruppen eingeteilt und 30 Tage lag alle drei Tage durch intraperitoneale Injektion mit RI-1 (50 mg/kg), ABT888 (25 mg/kg), eine Kombination aus RI-1 und ABT888 oder gar keiner Behandlung behandelt. 8 Stunden nach der letzten Medikamentengabe wurden Tumoren für einen Immunfluoreszenztest entnommen. |
Dosierungsform | 50 mg/kg, alle 3 Tage für 30 Tage |
Anwendungen | Die Kombination von ABT888 und RI-1 führte zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums. Die Kombination von ABT888 und RI-1 zeigte ein langsameres Wachstum und ein verringertes Tumorgewicht der Tumoren. |
References: | |
| Cas No. | 415713-60-9 | SDF | |
| Chemical Name | 3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-morpholin-4-ylpyrrole-2,5-dione | ||
| Canonical SMILES | C1COCCN1C2=C(C(=O)N(C2=O)C3=CC(=C(C=C3)Cl)Cl)Cl | ||
| Formula | C14H11Cl3N2O3 | M.Wt | 361.61 |
| Löslichkeit | ≥ 18.1 mg/mL in DMSO, ≥ 8.89 mg/mL in EtOH with gentle warming | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.7654 mL | 13.8271 mL | 27.6541 mL |
| 5 mM | 553.1 μL | 2.7654 mL | 5.5308 mL |
| 10 mM | 276.5 μL | 1.3827 mL | 2.7654 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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