LY2157299

LY2157299 est un inhibiteur oral et sélectif de la kinase du récepteur TGF-β de type I (TGF-βRI) que la valeur d'IC₅₀ est 56nM. LY2157299 cible spécifiquement et se lie au domaine kinase de TGF-βR1, ainsi donc empêcher l'activaion des voies de signalisation TGF-β-médiées^[1]. LY2157299 exhibe les effets anticancéreux et est largement utilisé pour traiter les types cancéreux variés, ceux qui comprennent le cancer ovarien, le carcinome hépatocellulaire et le neuroblastome^[2][3][4].

In vitro, le traitement par LY2157299 (0, 0.1, 0.2, 0.6, 1.0, 1.5mM) aux cellules cancéreuses ovariennes séreuses de haut - grade (HGSOC) pendant 72h ont inhibé la signalisation TGF-β qui est caractérisée par la régulation à la baisse de p-SMAD2 et p-SMAD3 et ont également inhibé les caractéristiques phénotypiques importantes des cellules HGSOC, celles qui comprennent la prolifération, la migration et l'invasion^[2]. LY2157299 (0.1, 1.0, 10, and 100µM) qui est incubé avec les cellules cancéreuses hépatocellulaires (HCC) pendant 72 et 96 heures a présenté les effets antiprolifératifs limités indépendants de TGF-β seulement à haute concentration (100µM) et les effets forts anti - invasion à 10µM^[3]. LY2157299 (5µM) qui est prétraité avec/sans TGF-β1 (10ng/ml) pendant 24h ont montré que LY2157299 inhibait les effets suppresseurs de TGFβ1 pour les cellules NK et augmentait l'effet cytotoxique contre les cellules neuroblastomateuses^[4].

In vivo, LY2157299 qui est administré par voie orale (75mg/kg, deux fois par jour, 7 jours par semaine) 2 jours avant la xénogreffe, ensuite, continué pendant 4 semaines a significativement ralenti la croissance des tumeurs qui proviennent de cellules cancéreuses ovariennes (OVCAR8) dans un modèle de xénogreffe (OV8 - CDX)^[2]. LY2157299 qui est administré par voie intragrastrique (75mg/kg) pendant 2 jours (0 et 24h) a atténué les altérations histopathologiques du pancréas dans les modèles d'acuité pancéatique par inhiber l'activation des signaux (75mg/kg), induire l'apoptose cellulaire et réduire la production de cytokines inflammatoires^[5]. LY2157299 qui est injecté par voie intra - péritonéale (150mg/kg) troiss fois par semaine pendant 2 semaines a présenté une valeur normale de l'index hépatique, une réduction de la dégénérescence en forme de ballon, de la nécrose, des cellules inflammatoires dans la zone portale et des pseudolobules et des séptum fibreux épaisses dans le foie de rats fibrosés^[6].

References:
[1]Cong L, Xia Z K, Yang R Y.Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.
[2]Zhang Q, Hou X N, Evans J B, et al. LY2157299 Monohydrate, a TGF-βR1 Inhibitor, Suppresses Tumor Growth and Ascites Development in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018 Aug 7;10(8):260.
[3]Serova M, Tijeras-Raballand A, Santos D C, et al. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27.
[4]Tran C H, Wan Z S, Sheard A M, et al.TGFβR1 Blockade with Galunisertib (LY2157299) Enhances Anti-Neuroblastoma Activity of the Anti-GD2 Antibody Dinutuximab (ch14.18) with Natural Killer Cells. Clin Cancer Res. 2017 Feb 1;23(3):804-813.
[5] Liu X, Yu M, Chen Y, Zhang J. Galunisertib (LY2157299), a transforming growth factor-β receptor I kinase inhibitor, attenuates acute pancreatitis in rats. Braz J Med Biol Res. 2016 Aug 8;49(9):e5388.
[6]Panzarini E, Leporatti S, Tenuzzo A B, et al. Therapeutic Effect of Polymeric Nanomicelles Formulation of LY2157299-Galunisertib on CCl4-Induced Liver Fibrosis in Rats. J Pers Med. 2022 Nov 1;12(11):1812.