CMPD101はGタンパク質共役受容体キナーゼ2（GRK2）とGRK3の有力で、非常に選択的で、膜通過性の小分子阻害剤である（それぞれIC50s=18と5.4nM）[1]。GRKsはGPCRsをリン酸化し、それらの脱感作、内在化とシグナル伝達を調節することで、細胞と生理調節に対してとても重要である[2]。CMPD101は、GPCR脱感作と内在化、オピオイドの耐性、心不全、シグナル伝達機構と薬剤の開発の研究に使われる[3][4]。
体外で、CMPD101 (30µM；30分間)でHEK293細胞を処理した結果、ヒスタミンH1受容体媒介のERK1/2リン酸化(IC50=6µM)を完全に遮断した[5]。CMPD101 (3-30µM；30分間)は、ラットとマウスの青斑核（LC）ニューロンで、Met-EnkやDAMGOなどの作動剤に誘発される、μ-オピオイド受容体(MOPr)の脱感作を阻害し、IC50値は6µMである。HEK293細胞で、CMPD101 (30µM；30分間)は、Ser375、アレスチン転座とMOPr内在化で、[D-Ala2, N-MePhe4, Gly-ol5]-エンケファリン(DAMGO)誘発のm-オピオイド受容体（MOPr）リン酸化をほぼ完全に阻害する[6]。
体内で、飲酒テストの15分前に、CMPD101(0.3mg/kg、腹腔内注射)の事前処理は、GRK2/3活性を阻害することで、マウスで、アルコール摂取の減少におけるナルフラフィンの効果を増強した[7]。
References:
[1] Okawa T, Aramaki Y, Yamamoto M, et al. Design, Synthesis, and Evaluation of the Highly Selective and Potent G-Protein-Coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Inhibitor for the Potential Treatment of Heart Failure. J Med Chem. 2017;60(16):6942-6990.
[2] Mayor F Jr, Murga C. G Protein-Coupled Receptor Kinases Take Central Stage. Cells. 2022;12(1):23.
[3] Mann A, Keen AC, Mark H, et al. New phosphosite-specific antibodies to unravel the role of GRK phosphorylation in dopamine D2 receptor regulation and signaling. Sci Rep. 2021;11(1):8288.
[4] Thal DM, Yeow RY, Schoenau C, Huber J, Tesmer JJ. Molecular mechanism of selectivity among G protein-coupled receptor kinase 2 inhibitors. Mol Pharmacol. 2011;80(2):294-303.
[5] Michinaga S, Nagata A, Ogami R, Ogawa Y, Hishinuma S. Differential regulation of histamine H1 receptor-mediated ERK phosphorylation by Gq proteins and arrestins. Biochem Pharmacol. 2023;213:115595.
[6] Lowe JD, Sanderson HS, Cooke AE, et al. Role of G Protein-Coupled Receptor Kinases 2 and 3 in μ-Opioid Receptor Desensitization and Internalization. Mol Pharmacol. 2015;88(2):347-356.
[7] Zhou Y, Liang Y. Involvement of GRK2 in modulating nalfurafine-induced reduction of excessive alcohol drinking in mice. Neurosci Lett. 2021;760:136092.