Cyclopamine

Cyclopamine ist ein natürlich vorkommender Hedgehog (Hh)-spezifischer niedermolekularer Signalinhibitor, der das Tumorwachstum stark hemmt und eine signifikante antiinvasive, antiproliferative und antiöstrogene Wirkung in menschlichen Brustkrebszellen hat^{[2] [1]}. Der EC50-Wert von Cyclopamine ist 10.57 μM und wurde durch einen FXR-bla-Test(Farnesoid-X-Rezeptor-β-Lactamase) identifiziert^[3].

Der Hh-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle in der Embryonalentwicklung und Tumorentstehung^[4]. Der Hh-Signalweg spielt eine herausragende Rolle bei der Regulierung der Zellproliferation und -differenzierung in einer Vielzahl menschlicher Gewebe. Er steht im Zusammenhang mit dem anomalen Zellüberleben bei zahlreichen malignen Erkrankungen des Menschen, von BCCs und Medulloblastomen bis hin zu kleinzelligen Lungen-, Magen-Darm-, Brust- und Prostatatumoren^[1].

MCF-7-Zellen und MDA-MB-231-Zellen wurden nur mit Cyclopamine (10 oder 20 μM) behandelt und über einen Zeitraum von 0 bis 10 Tagen inkubiert. Sie zeigten an den Tagen 3 und 6 eine signifikante Verringerung der Proliferationsrate im Vergleich zu den Kontrollzellen(P<0.01). In den MCF-7-Zellen induzierte Cyclopamine eine signifikante Zellakkumulation in der G1-Phase(P<0.01) und einen moderaten Rückgang des S-Populationsanteils von 22 auf 16%(P<0.01). In den MDA-MB-231-Zellen verursachte Cyclopamine einen signifikanten Anstieg der G1-Zellen. Die Invasionsrate der mit Cyclopamine behandelten MCF-7- und MDA-MB-231-Zellen war im Vergleich zur CK-Gruppe erheblich verringert^[2].

Bei Embryonen, die Cyclopamine ausgesetzt waren, kam es zu sichtbaren äußeren Defekten, einschließlich Zyklopie, Rüsselbildung, Brustlordose, Amelia und verringerte Körpergröße. Die Untersuchung der gastrointestinalen Organe ergab schwere Defizite, einschließlich eine Verkürzung des Darmschlauchs und eine Verringerung der mesenchymalen Zellzahl in den Organen des Vorderdarms. Ektopische Strukturen im Duodenum, Magen und dorsalen Pankreas wurden auch gefunden^[5].

References: [1]. Marc J. Meth and Jeffrey M. Weinberg. Cyclopamine: Inhibiting Hedgehog in the Treatment of Psoriasis. Continuing Medical Education, 2006, 78: 185-188.[2]. Jun Che, Fu-Zheng Zhang, Chao-Qian Zhao, et al. Cyclopamine is a novel Hedgehog signaling inhibitor with significant anti-proliferative, anti-invasive and anti-estrogenic potency in human breast cancer cells. Oncology Letters, 2013, 5: 1417-1421.[3]. Chia-Wen Hsu, Jinghua Zhao, Ruili Huang, et al. Quantitative High-Throughput Profiling of Environmental Chemicals and Drugs that Modulate Farnesoid X Receptor. Scientific Reports, 2014, 4: 6437.[4]. Robert J. Lipinski, Paul R. Hutson, Paul W. Hannam, et al. Dose- and Route-Dependent Teratogenicity, Toxicity, and Pharmacokinetic Profiles of the Hedgehog Signaling Antagonist Cyclopamine in the Mouse. Toxicological Sciences, 2008, 104(1):189-197.[5]. Seung K. Kim and Douglas A. Melton. Pancreas development is promoted by cyclopamine, a Hedgehog signaling inhibitor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95: 13036-13041.