MG 149 ist ein Inhibitor von Histon-Acetyltransferasen(HAT) mit IC50-Werten von 74 μM für Tip60 und 47 μM für MOF.
In vitro verhinderte die Behandlung mit 2 μM MG 149 über 12 Stunden die H4K16-Acetylierung. Sie betraf serumentzogene A549- und U2OS-Zellen nach DNA-Schädigung durch Doxorubicin[2]. Die Behandlung mit 100 μM MG 149 über 30 Minuten verhinderte erheblich die UV-induzierte XPF-Acetylierung in HeLa-Zellen[3]. Im Dosisbereich von 0-30 μM hemmte MG 149 nach 20 Stunden die katalytische Aktivität von TIP60 in Wildtyp-2D10-Zellen dosisabhängig. Zudem kehrte es den latenten HIV-Zustand um[4].
In vivo linderte 1mg/kg MG 149(intraperitoneal verabreicht) die HDM-induzierte Atemwegshyperreaktivität(AHR) und Atemwegsentzündung in murinen allergischen Asthmamodellen[5]. MG 149 wurde 14 Tage lang in einer Dosis von 1.6mg/kg intraperitoneal injiziert. Dadurch blockierte es die erhöhte Glutamat-Freisetzung im ventralen hippocampalen CA1(vCA1) nach elektrischer Stimulation des dorsomedialen präfrontalen Kortex(dmPFC) bei CRS-Mäusen[6].
References:
[1] Ghizzoni M, Wu J, Gao T, Haisma HJ, Dekker FJ, George Zheng Y. 6-alkylsalicylates are selective Tip60 inhibitors and target the acetyl-CoA binding site. Eur J Med Chem. 2012 Jan;47(1):337-44.
[2] García-González R, Morejón-García P, Campillo-Marcos I, Salzano M, Lazo PA. VRK1 Phosphorylates Tip60/KAT5 and Is Required for H4K16 Acetylation in Response to DNA Damage. Cancers (Basel). 2020;12(10):2986.
[3] Wang J, He H, Chen B, et al. Acetylation of XPF by TIP60 facilitates XPF-ERCC1 complex assembly and activation. Nat Commun. 2020;11(1):786.
[4] Li Z, Mbonye U, Feng Z, et al. The KAT5-Acetyl-Histone4-Brd4 axis silences HIV-1 transcription and promotes viral latency. PLoS Pathog. 2018;14(4):e1007012.
[5] Liu Y, Du J, Liu X, et al. MG149 inhibits histone acetyltransferase KAT8-mediated IL-33 acetylation to alleviate allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):321.
[6] Wang Y, Xia M, Lu J, et al. TIP60 mediates stress-induced hypertension via promoting glutamatedmPFC-to-vCA1 release. Clin Exp Hypertens. 2023;45(1):2259130.