A 83-01

A 83-01はTGF-βのI類受容体ALK5、ALK4とALK7の強力で選択的な低分子阻害剤である（IC₅₀=12nM、45nM、7.5nM）。A 83-01はALKキナーゼドメインのATP部位に競合的に結合し、Smad2/3のリン酸化を遮断し、TGF-β/Smadのシグナル伝達を阻害し、上皮間葉転換（EMT）と線維症プロセスを抑制する。A 83-01は、幹細胞再プログラミング、多能性維持、オルガノイド培養、そしてEMT、線維症と癌転移に関連する研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、LPS誘発性Caco-2/RAW264.7共同培養炎症モデルで、A 83-01（2μM；24時間）は、TGF-β1とSMAD4の転写レベルを下方制御し、p-SMAD2/3、p-AKTとp-RPS6のリン酸化を阻害し、LncGAS5とLncCDKN2Bの発現を上方制御し、炎症の腸上皮でEMTの開始を阻止し、上皮バリアの完全性を保護した^[5]。A 83-01（500nM；2日間）は脂肪組織由来の幹細胞で、IFN-γ-、LPS-、TNF-α-とIL-1β誘発のp38リン酸化を阻害し、TSG-6の発現を上方制御した^[6]。血小板と共にインキュベートしたSK-OV-3とOVCAR-3細胞をA 83-01（25μM）で24-48時間処理したところ、血小板誘発のpSmad2の上昇、浸潤の増強が阻害され、血小板に惹起されたEMT様の変化が逆転した^[7]。

In vivo（体内）実験で、結腸26腫瘍を持つマウスに、A 83-01（1mg/kg）を単回腹腔内注射したところ、腫瘍血管の正常化が誘発され、周皮細胞被覆率が増え、血管透過性が増強された^[8]。HM-1マウス卵巣癌腹膜播種モデルに、A 83-01（150μg/マウス；週に三回；死亡まで連続的に処理）を腹腔内注射したところ、腹水の蓄積が遅くなり、卵巣癌腹膜播種が阻害され、マウスの生存期間が著しく延びた^[9]。Nkx2.5エンハンサー-GFPトランスジェニックマウスに左前下行冠動脈結紮心筋梗塞手術を行った翌日から、A 83-01（10mg/kg）を7日間連続的に腹腔内注射したところ、心臓Nkx2.5+心筋芽細胞集団が拡大し、系統追跡の新規生成の心筋細胞数が増え、心室弾性などの収縮機能のパラメーターが改善された^[10]。