A 83-01 |
| カタログ番号GC10166 |
A 83-01はTGF-β I型受容体ALK5キナーゼ、I型結節性受容体ALK4およびI型結節性受容体ALK7の強力な阻害剤であり、ALK5、ALK4およびALK7によって誘導される転写に対するIC50はそれぞれ12nM、45nMおよび7.5nMである
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Cas No.: 909910-43-6
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
A 83-01はTGF-β I型受容体ALK5キナーゼ、I型結節性受容体ALK4およびI型結節性受容体ALK7の強力な阻害剤であり、ALK5、ALK4およびALK7によって誘導される転写に対するIC50はそれぞれ12nM、45nMおよび7.5nMである。
A 83-01は、Mv1Lu細胞においてALK-5によって誘導される転写のレベルを低下させ、ALK4-TDおよびALK7-TDによって誘導される転写R4-2細胞もブロックし、構成的に活性なALK-6,ALK-2,ALK-3,ALK-1によって誘導される転写を弱く抑制する。A 83-01(0.03-10μM)は、TGF-βの増殖抑制作用を強力に阻害し、3μMで完全に阻害した。A 83-01(1-10μM)は、HaCaT細胞におけるTGF-β誘導Smad活性化を阻害する。A 83-01(1μM)は、HM-1細胞においてTGF-β1によって増加した細胞運動性、接着性、浸潤性を低下させるが、細胞増殖には変化を与えない。A 83-01で処理した網膜色素上皮（RPE）は、7継代（P7）後に分化できなかった。MYCNとOTX2の外因性発現とA-83-01の併用により、P7-RPEの分化は最小継代RPEと同様の状態まで回復した。
F-SLをA 83-01と共投与した場合、A 83-01の腹腔内注射により誘導された癌新生血管系の変化を、磁気共鳴画像法（MRI）および組織学的分析により調べた。F-SLとA83-01を組み合わせた単回静脈内注射の標的効果を、マウス肺がんM109を有するマウスにおける生体内分布および抗腫瘍効果の測定により評価した。A 83-01は注射後3時間前後で腫瘍血管系を一時的に変化させた。A 83-01はリポソーム単独投与に比べ、24時間後の腫瘍内へのF-SLの薬物集積を1.7倍高めた。さらに、A 83-01と共投与したF-SLは、F-SL単独よりも有意に高い抗腫瘍活性を示した。A 83-01の投与は、ベースライン時および心筋損傷後のNkx2.5(+)心筋芽細胞数を有意に増加させ、その結果、新しく形成される心筋細胞が増加した。トランスジェニックNkx2.5エンハンサー-緑色蛍光タンパク質（GFP）レポーターマウスと単離された心臓前駆細胞（CPC）を用いた。A 83-01は、主にMEK/ERK依存的な経路でBirc5の発現を増加させることにより、増殖を誘導することがわかった。ラット皮膚線維芽細胞をA 83-01で処理すると、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）依存的なα-SMAとI型コラーゲンの誘導が阻害された。
References:
[1]: Tojo M, Hamashima Y, et,al. The ALK-5 inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-beta. Cancer Sci. 2005 Nov;96(11):791-800. doi: 10.1111/j.1349-7006.2005.00103.x. PMID: 16271073.
[2]: Yamamura S, Matsumura N, et,al. The activated transforming growth factor-beta signaling pathway in peritoneal metastases is a potential therapeutic target in ovarian cancer. Int J Cancer. 2012 Jan 1;130(1):20-8. doi: 10.1002/ijc.25961. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21503873.
[3]: Taniguchi Y, Kawano K, et,al. Enhanced antitumor efficacy of folate-linked liposomal doxorubicin with TGF-β type I receptor inhibitor. Cancer Sci. 2010 Oct;101(10):2207-13. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01646.x. Epub 2010 Jul 1. PMID: 20608940.
[4]: Sun X, Kim YH, et,al. Topical application of ALK5 inhibitor A-83-01 reduces burn wound contraction in rats by suppressing myofibroblast population. Biosci Biotechnol Biochem. 2014;78(11):1805-12. doi: 10.1080/09168451.2014.932666. Epub 2014 Jul 10. PMID: 25351330.
[5]:Shih YH, Radeke MJ, et,al. Restoration of Mesenchymal RPE by Transcription Factor-Mediated Reprogramming. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Jan 1;58(1):430-441. doi: 10.1167/iovs.16-20018. PMID: 28118667.
[6]: Chen WP, Liu YH, et,al. Pharmacological inhibition of TGFβ receptor improves Nkx2.5 cardiomyoblast-mediated regeneration. Cardiovasc Res. 2015 Jan 1;105(1):44-54. doi: 10.1093/cvr/cvu229. Epub 2014 Oct 31. PMID: 25362681; PMCID: PMC4342671.
[7]: Ho YS, Tsai WH,et,al. Cardioprotective Actions of TGFβRI Inhibition Through Stimulating Autocrine/Paracrine of Survivin and Inhibiting Wnt in Cardiac Progenitors. Stem Cells. 2016 Feb;34(2):445-55. doi: 10.1002/stem.2216. Epub 2015 Oct 10. PMID: 26418219.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | Mv1LuおよびC2C12細胞 |
準備方法 | 細胞を1uMの低分子阻害剤A 83-01で1時間前処理した後、TGF-βで培養した。 |
反応条件 | 1uM A-83-01, 1時間 |
アプリケーション | 細胞増殖に対するTGF-β阻害剤の効果を調べた。A 83-01はTGF-βの増殖抑制作用を効率的に阻害し、A 83-01はTGF-βによるMv1Lu細胞の増殖抑制を用量依存的に阻害した。0.3uMのA 83-01で処理すると、TGF-βの増殖抑制効果は完全に阻止された。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | M109細胞をCDF1雌マウス（5週齢）に皮下接種した。 |
準備方法 | 腫瘍体積が約100～200mm3に達した時点で、SL、F-SLまたは遊離DXRを8mg/kgで静脈内注射し、0.5mg A 83-01/kgを腹腔内注射した、またはしなかった。対照群には生理食塩水（0.2mL/20g体重）を静脈内注射し、ビークル（0.1mL/20g体重）を腹腔内注射した。 |
投与形態 | 0.5mg A-83-01/kg、16日間 |
アプリケーション | リポソームDXR投与群は、生理食塩水投与群、遊離DXR投与群と比較して強い抗腫瘍効果を示した。A 83-01単独では抗腫瘍効果は認められなかった。A 83-01を添加したF-SLは、7日目、13日目、16日目にF-SL単独、7日目、10日目、13日目にSL単独、7日目、10日目にA‐83-01を添加したSLと比較して有意に強い抗腫瘍効果を示した。 |
| Cas No. | 909910-43-6 | SDF | |
| Chemical Name | 3-(6-methylpyridin-2-yl)-N-phenyl-4-quinolin-4-ylpyrazole-1-carbothioamide | ||
| Canonical SMILES | CC1=CC=CC(=N1)C2=NN(C=C2C3=CC=NC4=CC=CC=C34)C(=S)NC5=CC=CC=C5 | ||
| Formula | C25H19N5S | M.Wt | 421.52 |
| 溶解度 | 30mg/mL in DMSO (ultrasonic and warming and heat to 45°C) | Storage | -20°C, protect from light, stored under nitrogen,unstable in solution, ready to use. |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3724 mL | 11.8618 mL | 23.7237 mL |
| 5 mM | 0.4745 mL | 2.3724 mL | 4.7447 mL |
| 10 mM | 0.2372 mL | 1.1862 mL | 2.3724 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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- Purity: >98.00%
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