PA-824はニトロイミダゾール系抗結核薬である。PA-824は、結核菌細胞壁の合成を阻害し、エネルギー代謝を干渉することで細菌を殺傷する[1-2]。PA-824は、多剤耐性結核と超多剤耐性結核に関連する研究に使える[3-4]。
In vitro（体外）実験で、PA-824（2.5-10µg/ml）を癩（らい）菌と結核菌で7日間処理した。PA-824は癩菌の生存率には影響せず、結核菌の増殖を著しく減らした[5]。PA-824（0.015-16µg/ml）でM. avium、M. intracellulare、M. abscessusとM. massilienseを3-14日間処理した。これら5種類のマイコバクテリアに対するPA-824の阻害作用は通常弱く、最小の阻害濃度（MIC）値は全て16µg/mlを上回っていた[6]。
In vivo（体内）実験で、M. avium、M. abscessus、M. chelonaeまたはM. fortuitumに感染したBALB/cマウスにPA-824（200mg/kg/日）を経口投与した（毎日一回、感染の7日後から開始し、28日間継続）。M. abscessusに感染したマウスの肺と脾臓で、PA-824は強力な抗菌活性を示し、M. fortuitumに感染したマウスの腎臓では弱い活性を示した。M. aviumまたはM. chelonaeに感染したマウスモデルで、PA-824は著しい抗菌作用を示さなかった[7]。PA-824（40-80mg/kg/日）を、Tg.rasH2マウスに経口投与した（26週間、毎日一回）。臨床ヒト暴露用量を超えたレベルのPA-824に暴露されたマウスは、薬物関連の早期死亡も、腫瘍も、非腫瘍性顕微鏡的な病理学的変化をも示さなかった[8]。
References:
[1] Keam SJ. Pretomanid: First Approval. Drugs. 2019 Nov;79(16):1797-1803. doi: 10.1007/s40265-019-01207-9.
[2] Gils T, Lynen L, de Jong BC, et al. Pretomanid for tuberculosis: a systematic review. Clin Microbiol Infect. 2022 Jan;28(1):31-42.
[3] Deb U, Biswas S. Pretomanid: The latest USFDA-approved anti-tuberculosis drug. Indian J Tuberc. 2021 Apr;68(2):287-291.
[4] Koehler N, Andres S, Merker M, et al. Pretomanid-resistant tuberculosis. J Infect. 2023 May;86(5):520-524.
[5] Manjunatha UH, Lahiri R, Randhawa B, et al. Mycobacterium leprae is naturally resistant to PA-824. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Oct;50(10):3350-4.
[6] Zheng H, Wang Y, He W, et al. In Vitro Activity of Pretomanid against Nontuberculous Mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jan 18;66(1):e0181021.
[7] Zheng L, Qi X, Zhang W, et al. Efficacy of PBTZ169 and pretomanid against Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, and Mycobacterium fortuitum in BALB/c mice models. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Mar 22;13:1115530.
[8] Ambroso JL, Dillberger J, Bruning-Barry R, et al. Assessment of the Carcinogenic Potential of Pretomanid in Transgenic Tg.rasH2 Mice. Int J Toxicol. 2022 Sep-Oct;41(5):367-379.