MSA-2

MSA-2 ist ein oral erhältlicher Nicht-Nukleotid-Interferon-Genstimulator(STING)-Agonist, mit EC₅₀-Werten von 8,3μM und 24μM für Human-STING-Subtypen WT bzw. HAQ^[1].MSA-2 weist eine höhere Wirksamkeit der sauren Tumormikroumgebung auf, wo das kleine Molkül eine nichtkovalente Dimerisierung zur Bildung eines bioaktiven Liganden erfährt^[2]. MSA-2 in Lösung existiert als Monomere und nichtkovalente Dimere in einem Gleichgewicht, das eine starke Tendenz zum monomeren Zustand hält^[3].

In vitro inhibitierte MSA-2 (20-50 μM) Behandlung von PK-15 -Zellen, die mit Seneca-Talvirus (SVV) infiziert sind, die SVV-Replikation in den Zellen, den STING-Signalweg und induzierte die Expression von Zytokinen IFN-β, IL-6, und TNF-α^[4]. Die Behandlung mit MSA-2 (10, 50 μM) von RAW264,7-Zellen erhöhte intrazellulären IFN-β-Spiegeln^[5]. Die Behandlung mit MSA-2 (25μM) humaner Monozyten für 20 Stunden eliminierte die LPS-induzierte IL-10 und IL-19 Produktion, während IL-1β und TNF-α nicht inhibitiert wurden^[6].

In vivo hemmte die Behandlung von MSA-2 (p.o. 60 mg/kg or s.c. 50 mg/kg) bei Mäusen mit Kolonkrebsmodellen stark das Tumorwachstum und erhöhte Spiegel an Zytokinen IFN-β, IL-6, und TNF-α in Tumorzellen^[1]. MSA-2 (150 μg) wurde intrathekal verabreicht wodurch es die Mäuse mit Kolonkrebs- und Melanomamodellen, verbesserte die Überlebensrate und verstärkte die Infiltration und Aktivität von zytotoxischen T-Zellen in Tumoren und trugen zur Tumorregression bei^[5].

References:
[1] Pan B S, Perera S A, Piesvaux J A, et al. An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity[J]. Science, 2020, 369(6506): eaba6098.
[2] Liu J, Huang X, Ding J. Identification of MSA-2: An oral antitumor non-nucleotide STING agonist[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021, 6(1): 18.
[3] Yang J, Luo Z, Ma J, et al. A next-generation STING agonist MSA-2: From mechanism to application[J]. Journal of Controlled Release, 2024, 371: 273-287.
[4] Lin H, Zhang R, Xiang H, et al. A Non-Nucleotide STING Agonist MSA-2 Synergized with Manganese in Enhancing STING Activation to Elicit Potent Anti-RNA Virus Activity in the Cells[J]. Viruses, 2023, 15(11): 2138.
[5] Wang M, Cai Y, He T, et al. Antitumor Effect of Platinum-Modified STING Agonist MSA-2[J]. ACS omega, 2024, 9(2): 2650-2656.
[6] Kabelitz D, Zarobkiewicz M, Heib M, et al. Signal strength of STING activation determines cytokine plasticity and cell death in human monocytes[J]. Scientific Reports, 2022, 12(1): 17827.