Setipiprant ist ein selektiver und oral verfügbarer Prostaglandin-D2-Rezeptor-2 (DP2, auch bekannt als CRTH2)-Antagonist, der ein γ-Carbolin-Derivat mit einem IC50 der 6 nM ist.[1] Als G-Protein-gekoppelter Rezeptor wird der DP2-Rezeptor hauptsächlich auf der Oberfläche Immunzellen wie Eosinophilen und Th2-Zelen eprimiert und ist an der Einstellung allergischer Entzündungsreaktionen, der Migration der Immunzellen und der Freilassung von Zytokinen beteiligt[2]. Durch die spezielle Blockierung des DP2-Rezeptors hat Setipiprant in Modellen für entzündungshemmende Wirkungen gezeigt[3].
In vitro, wenn hES-Zellen 10 Minuten später mit Setipiprant (1-10μM) behandelt werden, hemmt die Verbindung der PGD₂-induzierten Eosinophilenaktivierung und Formveränderung, indem sie den CRTH2-Rezeptor blockiert[1].
In vivo deuten relevante Bioverfügbakeitsdaten nach intravenöser Injektion von Setipiprant (2mg/kg) bei Ratten und Hunden darauf hin, dass die Substanz bei beiden Tierarten eine gute orale Bioverfügbarkeit und ausgezeichnete pharmakokinetische Eigenschaften aufweist[1]. Darüber hinaus kann Setipiprant (1%) die Aktivitäten der Rattenlinsen-Aldose-Reduktase und der Nieren-Aldose-Reduktase wirksam hemmen[4].
References:
[1] Fretz H, Valdenaire A, Pothier J, et al. Identification of 2-(2-(1-Naphthoyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-5(2H)-yl)acetic Acid (Setipiprant/ACT-129968), a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Chemoattractant Receptor-Homologous Molecule Expressed on Th2 Cells (CRTH2) Antagonist. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56(12):4899-4911.
[2] Kupczyk M, Kuna P Targeting the PGD2/CRTH2/DP1 Signaling Pathway in Asthma and Allergic Disease: Current Status and Future Perspectives. Drugs 2017, 77(12):1281-1294.
[3] Strasser DS, Farine H, Holdener M, et al. Development of a decision-making biomarker for CRTH2 antagonism in clinical studies. New Horizons in Translational Medicine 2015, 2(4):118-125.
[4] Ballekova J, Soltesova-Prnova M, Majekova M, et al. Does inhibition of aldose reductase contribute to the anti-inflammatory action of setipiprant? Physiol Res 2017, 66(4):687-693.