FT895はヒストン脱アセチル化酵素11 (HDAC11)の効果的で選択的な阻害剤で、IC50値は3nMである[1]。HDAC11はヒストン脱アセチル化酵素ファミリーの新型でユニークなメンバーであり、特定の組織と一定の癌細胞株ではよく発見される[2]。HDAC11はヒストンと非ヒストン[3]脱アセチル化の活性の両方を持ち、細胞のアセチル化状態を調節することで、クロマチン更新や代謝シグナル経路などの細胞活動に関与できる[3]。HDAC11の選択的な阻害剤として、FT895は優れた細胞活性と薬物動態特性を示してきて[4]、FT895をHDAC11の生物学的なメカニズムの効果的な研究ツールにさせる。その他、癌と炎症の治療においても、FT895を応用することができる。
試験管内実験では、FT895 (10μM)で24時間処理した結果、A549とH1650細胞における移動能力が著しく減少した[5]。FT895 (10μM)で1時間処理した結果、BMDM（骨髄由来マクロファージ）細胞における殺菌効果が著しく増加した[6]。
生体内実験では、C57BL/6JマウスにFT895 (10mg/kg/日)を五日間腹腔内注射した結果、HDAC11の阻害により、脂肪組織におけるミトコンドリア内膜輸送体UCP1（脱共役タンパク質1）の発見を促進し、最終的にはマウスにおける体幹温度を上昇させた[7]。C57BL/6マウスにFT895 (50mg/kg/日)を七日間腹腔内注射した結果、HDAC11活性を阻害し、抗炎症サイトカインIL-10（インターロイキン-10）の発見を上方制御し、よってマウスにおいて抗炎症反応を促進し、腸管ウイルスEV71の複製を減少させた[8]。
References:
[1] Huang, P.-Y., et al., FT895 Impairs Mitochondrial Function in Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells. International Journal of Molecular Sciences, 2023. 25(1).
[2] Lin Gao, M.A.C., Fred Asselbergs, Peter Atadja, Cloning and Functional Characterization of HDAC11, a Novel Member of the Human Histone Deacetylase Family. Journal of Biological Chemistry, 2002. 277(28): p. 25748-25755.
[3] Joshi, P., et al., The functional interactome landscape of the human histone deacetylase family. Molecular Systems Biology, 2013. 9(1): p. 672.
[4] Matthew W. Martin, J.Y.L., David R. Lancia, Pui Yee Ng, Bingsong Han, Jennifer R. Thomason, Maureen S. Lynes, C. Gary Marshall, Chiara Conti, Alan Collis, Monica Alvarez Morales, Kshama Doshi, Aleksandra Rudnitskaya, Lili Yao, Xiaozhang Zheng, Discovery of novel N-hydroxy-2-arylisoindoline-4-carboxamides as potent and selective inhibitors of HDAC11. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018. 28(12): p. 2143-2147.
[5] Bora-Singhal, N.e.a., Novel HDAC11 inhibitors suppress lung adenocarcinoma stem cell self-renewal and overcome drug resistance by suppressing Sox2. Scientific reports, 2020. 10,1 4722.
[6] Wu, H.e.a., HDAC11 negatively regulates antifungal immunity by inhibiting Nos2 expression via binding with transcriptional repressor STAT3. Redox biology, 2022. 56 (2022): 102461.
[7] Robinson EL, B.R., Major JL, Bergman BC, Matsuda JL, McKinsey TA, HDAC11 inhibition triggers bimodal thermogenic pathways to circumvent adipocyte catecholamine resistance. J Clin Invest, 2023.
[8] Xie, H.e.a., Targeting HDAC11 activity by FT895 restricts EV71 replication. Virus research, 2023. vol. 330 (2023): 199108.