FT895 ist ein wirksamer selektiver Inhibitor der Histon-Deacetylase 11(HDAC11) mit einem IC50-Wert von 3 nM[1]. HDAC11 ist ein neuartiges und einzigartiges Mitglied der Histon-Deacetylase-Familie, das in bestimmten Geweben und bestimmten Krebszelllinien stark exprimiert wird[2]. HDAC11 hat sowohl Histon- als auch Nicht-Histon[3]-Deacetylase-Aktivitäten und kann an zellulären Aktivitäten wie Chromatin-Remodellierung und metabolischen Signalwegen beteiligt sein, dadurch dass es den Acetylierungszustand der Zelle reguliert[3]. Als selektiver Inhibitor von HDAC11 hat FT895 hervorragende zelluläre Aktivität und pharmakokinetische Eigenschaften gezeigt[4], was FT895 zu einem effektiven Instrument zur Untersuchung der biologischen Mechanismen von HDAC11 macht. Außerdem bietet FT895 vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten in der Behandlung von Krebs und entzündlichen Erkrankungen.
In vitro führte die Behandlung mit FT895 (10μM) über 24 Stunden zu einer signifikanten Reduktion der Migrationsfähigkeit in A549- und H1650-Zellen[5]. Eine einstündige Behandlung mit FT895 (10μM) führte zu einer signifikanten Verbesserung der bakteriziden Wirksamkeit in BMDM-Zellen(Bone Marrow Derived Macrophage)[6].
In vivo förderte die intraperitoneale Injektion von FT895 (10mg/kg/Tag) über 5 Tage in C57BL/6J-Mäuse die Expression des mitochondrialen inneren Membrantransporters UCP1(Uncoupling Protein 1) im Fettgewebe durch Hemmung von HDAC11, was letztlich zu einem Anstieg der Körperkerntemperatur der Mäuse führte[7]. Die intraperitoneale Injektion von FT895(50mg/kg/Tag) über 7 Tage bei C57BL/6-Mäusen führte zur Hemmung der HDAC11-Aktivität, wodurch die Expression des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 (Interleukin-10) hochreguliert wurde, wodurch entzündungshemmende Reaktionen gefördert und die Replikation des Enterovirus EV71 in den Mäusen verringert wurde[8].
References:
[1] Huang, P.-Y., et al., FT895 Impairs Mitochondrial Function in Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor Cells. International Journal of Molecular Sciences, 2023. 25(1).
[2] Lin Gao, M.A.C., Fred Asselbergs, Peter Atadja, Cloning and Functional Characterization of HDAC11, a Novel Member of the Human Histone Deacetylase Family. Journal of Biological Chemistry, 2002. 277(28): p. 25748-25755.
[3] Joshi, P., et al., The functional interactome landscape of the human histone deacetylase family. Molecular Systems Biology, 2013. 9(1): p. 672.
[4] Matthew W. Martin, J.Y.L., David R. Lancia, Pui Yee Ng, Bingsong Han, Jennifer R. Thomason, Maureen S. Lynes, C. Gary Marshall, Chiara Conti, Alan Collis, Monica Alvarez Morales, Kshama Doshi, Aleksandra Rudnitskaya, Lili Yao, Xiaozhang Zheng, Discovery of novel N-hydroxy-2-arylisoindoline-4-carboxamides as potent and selective inhibitors of HDAC11. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018. 28(12): p. 2143-2147.
[5] Bora-Singhal, N.e.a., Novel HDAC11 inhibitors suppress lung adenocarcinoma stem cell self-renewal and overcome drug resistance by suppressing Sox2. Scientific reports, 2020. 10,1 4722.
[6] Wu, H.e.a., HDAC11 negatively regulates antifungal immunity by inhibiting Nos2 expression via binding with transcriptional repressor STAT3. Redox biology, 2022. 56 (2022): 102461.
[7] Robinson EL, B.R., Major JL, Bergman BC, Matsuda JL, McKinsey TA, HDAC11 inhibition triggers bimodal thermogenic pathways to circumvent adipocyte catecholamine resistance. J Clin Invest, 2023.
[8] Xie, H.e.a., Targeting HDAC11 activity by FT895 restricts EV71 replication. Virus research, 2023. vol. 330 (2023): 199108.