Colivelin

Colivelin (CLN) ist ein gehirngängiges neuroprotektives Peptid, das langfristig wirksame Effekte auf die Aβ-Ablagerung, neuronale Apoptose und Defekte der synaptischen Plastizität bei neurodegenerativen Erkrankungen hat. Colivelin ist ein STAT3-Aktivator.

MFG-E8 regulierte die durch OGD induzierte Mikroglia-M1/M2-Polarisation durch Hemmung der p-STAT3- und SOCS3-Expressionen, was durch den STAT3-Aktivator (Colivelin TFA) wieder aufgehoben wurde[6]. Die Verabreichung des STAT3-Aktivators Colivelin könnte den hemmenden Effekt der RPN2-Stummschaltung auf das Überleben und die Apoptose von NPC-Zellen ausgleichen[9].

Colivelin als potentes synthetisches Humanin-Derivat ist eine potenzielle therapeutische Verbindung zur Wiederherstellung der Endothelstabilität und zur Verbesserung der Sepsis-Ergebnisse[1]. In vivo-Tierstudien haben ferner gezeigt, dass die intrazerebroventrikuläre Verabreichung von Colivelin nicht nur die Beeinträchtigung des räumlichen Arbeitsgedächtnisses durch wiederholte intrazerebroventrikuläre Injektionen von Abeta25-35 oder Abeta1-42 vollständig unterdrückt, sondern auch den neuronalen Verlust in der CA1-Region des Hippocampus durch hippocampale Injektionen von Abeta1-42 entgegenwirkt[2]. Histologische Analysen zeigten eine erhöhte Motoneuronüberlebensrate im Rückenmark von Colivelin-behandelten Mäusen im Vergleich zu Kochsalz- oder ADNF-behandelten Mäusen, was darauf hinweist, dass Colivelin ein vielversprechendes neurotrophes Peptid zur Behandlung von ALS ist[3]. Colivelin blockierte den durch Alkohol induzierten Rückgang des Gehirngewichts und verhinderte durch Alkohol induzierte Apoptose, Aktivierung von Caspase-3 und Anstieg des zytosolischen Cytochrom c sowie Abnahme des mitochondrialen Cytochrom c. Die Analyse von Proteinen im aufstromsignalisierungsweg zeigte, dass CLN die Phosphorylierung der c-Jun-N-terminalen Kinase herunterregulierte[4]. Die Verabreichung von Colivelin verringerte die neurologischen Defizite und die durch Hirnischämie verursachten Infarktverletzungen. Colivelin hemmte axonale Schäden und neuronalen Tod im Hirngewebe, was mit einer erhöhten anti-apoptotischen Genexpression in ischämischen Neuronen sowie einem erhöhten Axonwachstum bis zu zwei Wochen nach dem Schlaganfall verbunden war[5]. Colivelin hat starke neuroprotektive Effekte auf Lern- und Gedächtnisverhalten bei APP/PS1-Mäusen und diese Verhaltensverbesserung steht in engem Zusammenhang mit der Reduktion der Aβ-Ablagerung und der Linderung der LTP-Unterdrückung im Hippocampus, was das Potenzial von CLN zur Prävention und Behandlung von AD unterstützt[7]. Die intrahippokampale Injektion von Colivelin (0,2 nmol) verhinderte effektiv die durch Aβ25-35 (4 nmol) induzierten Defizite im räumlichen Lernen und Gedächtnis von Ratten im Morris-Wasserlabyrinth-Test; die Suppression der in vivo Hippocampalen Langzeitpotenzierung (LTP) durch Aβ25-35 wurde durch CLN nahezu vollständig verhindert; zudem verhinderte die Vorbehandlung mit CLN auch effektiv die durch Aβ25-35 induzierte Kalziumüberladung in primär kultivierten Hippocampusneuronen[8].

References:
[1]. Urban C, Hayes HV, et,al. Colivelin, a synthetic derivative of humanin, ameliorates endothelial injury and glycocalyx shedding after sepsis in mice. Front Immunol. 2022 Sep 2;13:984298. doi: 10.3389/fimmu.2022.984298. PMID: 36119052; PMCID: PMC9478210.
[2]. Chiba T, Yamada M, et,al. Development of a femtomolar-acting humanin derivative named colivelin by attaching activity-dependent neurotrophic factor to its N terminus: characterization of colivelin-mediated neuroprotection against Alzheimer's disease-relevant insults in vitro and in vivo. J Neurosci. 2005 Nov 2;25(44):10252-61. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3348-05.2005. PMID: 16267233; PMCID: PMC6725789.
[3]. Chiba T, Yamada M, et,al. Colivelin prolongs survival of an ALS model mouse. Biochem Biophys Res Commun. 2006 May 12;343(3):793-8. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.02.184. Epub 2006 Mar 10. PMID: 16564029.
[4]. Sari Y, Chiba T, et,al. A novel peptide, colivelin, prevents alcohol-induced apoptosis in fetal brain of C57BL/6 mice: signaling pathway investigations. Neuroscience. 2009 Dec 29;164(4):1653-64. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.09.049. Epub 2009 Sep 25. PMID: 19782727; PMCID: PMC2783970.
[5]. Zhao H, Feng Y, et,al. Colivelin Rescues Ischemic Neuron and Axons Involving JAK/STAT3 Signaling Pathway. Neuroscience. 2019 Sep 15;416:198-206. doi: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.020. Epub 2019 Jul 30. PMID: 31374230.
[6]. Fang YY, Zhang JH. MFG-E8 alleviates oxygen-glucose deprivation-induced neuronal cell apoptosis by STAT3 regulating the selective polarization of microglia. Int J Neurosci. 2021 Jan;131(1):15-24. doi: 10.1080/00207454.2020.1732971. Epub 2020 Mar 12. PMID: 32098538.
[7]. Wu M, Shi H, et,al. Colivelin Ameliorates Impairments in Cognitive Behaviors and Synaptic Plasticity in APP/PS1 Transgenic Mice. J Alzheimers Dis. 2017;59(3):1067-1078. doi: 10.3233/JAD-170307. PMID: 28731445.
[8]. Wu MN, Zhou LW, et,al. Colivelin ameliorates amyloid β peptide-induced impairments in spatial memory, synaptic plasticity, and calcium homeostasis in rats. Hippocampus. 2015 Mar;25(3):363-72. doi: 10.1002/hipo.22378. Epub 2014 Oct 30. PMID: 25332198.
[9]. Wang B, Liu W, et,al. Overexpression of ribophorin II is required for viability of nasopharyngeal cancer cells by regulating JAK1/STAT3 activation. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021 Aug;43(4):471-477. doi: 10.1080/08923973.2021.1942038. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34184962.