E3330

E3330 ist ein niedermolekularer Inhibitor der apurinischen/apyrimidinischen Endonuklease/Redox-Effektor-Funktion (APE1/Ref-1) des Redox-Domänensystems (IC50, 50 µmol/L) [1,2].

E3330 (10-30 µM, 72h) hemmt nicht nur das Wachstum, sondern auch die Migrationsfähigkeiten von Pankreaskrebszellen in vitro [1]. Die gemeinsame Inkubation von E3330 (30 µM, 3 h) und Cisplatin (5-20 µM, 72 h) verringerte die Zellviabilität in der humanen NSCLC-Zelllinie H1975 im Vergleich zu Cisplatin allein signifikant [3]. Die Behandlung mit E3330 verhinderte die funktionelle Aktivierung von NF-κB durch die Veränderung des subzellulären Transports von APE1 und reduzierte die durch TNF-α induzierte Expression von IL-6 und IL-8 [4]. E3330 unterdrückte deutlich die Sekretion von entzündlichen Zytokinen einschließlich Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin (IL-6) und IL-12 sowie entzündliche Mediatoren wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandin E2 (PGE2) aus den LPS-stimulierten RAW264.7-Zellen [5].

Die Behandlung mit E3330 (10-100 mg/kg, oral) 1 Stunde nach der Galaktosamin-Herausforderung verringerte die Leberschädigung. E3330 war wirksam, wenn es p.o. 6 oder 12 Stunden nach der Galaktosamin-Herausforderung im Galaktosamin-induzierten Hepatitis-Modell bei F344-Ratten verabreicht wurde [6]. Die Injektion von TNF in Kombination mit Galaktosamin führte zu schweren Leberschäden. Eine orale Vorbehandlung mit 100 und 300 mg/kg E3330 30 Minuten vor der Injektion von Galaktosamin/TNF verringerte signifikant den Anstieg der Plasma-L-Alanin-Aminotransferase- und L-Aspartat-Aminotransferase-Aktivitäten [7]. Die geschätzte Halbwertszeit (t1/2) von E3330 betrug 3,7 Stunden bei Mäusen [2].

References:
[1]. Zou G M, Maitra A. Small-molecule inhibitor of the AP endonuclease 1/REF-1 E3330 inhibits pancreatic cancer cell growth and migration[J]. Molecular cancer therapeutics, 2008, 7(7): 2012-2021.
[2]. Fishel M L, Colvin E S, Luo M, et al. Inhibition of the redox function of APE1/Ref-1 in myeloid leukemia cell lines results in a hypersensitive response to retinoic acid-induced differentiation and apoptosis[J]. Experimental hematology, 2010, 38(12): 1178-1188.
[3]. Manguinhas R, Fernandes A S, Costa J G, et al. Impact of the APE1 redox function inhibitor E3330 in non-small cell lung cancer cells exposed to cisplatin: increased cytotoxicity and impairment of cell migration and invasion[J]. Antioxidants, 2020, 9(6): 550.
[4]. Cesaratto L, Codarin E, Vascotto C, et al. Specific inhibition of the redox activity of ape1/ref-1 by e3330 blocks tnf-α-induced activation of IL-8 production in liver cancer cell lines[J]. PLoS One, 2013, 8(8): e70909.
[5]. Jedinak A, Dudhgaonkar S, Kelley M R, et al. Apurinic/Apyrimidinic endonuclease 1 regulates inflammatory response in macrophages[J]. Anticancer research, 2011, 31(2): 379-385.
[6]. Nagakawa J, Hirota K, Hishinuma I, et al. Protective effect of E3330, a novel quinone derivative, in galactosamine-induced hepatitis in rats[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1993, 264(1): 496-500.
[7]. Nagakawa J, Hishinuma I, Hirota K, et al. Protective effects of E3330, a novel quinone derivative, on galactosamine/tumor necrosis factor-α-induced hepatitis in mice[J]. European journal of pharmacology, 1992, 229(1): 63-67.