C29

C29 ist ein Inhibitor des Toll-like-Rezeptors 2 (TLR2). C29 hemmte die durch synthetische und bakterielle TLR2-Agonisten induzierte TLR2/1- und TLR2/6-Signalgebung in humanen HEK-TLR2- und THP1-Zellen, aber nur die TLR2/1-Signalgebung in murinen Makrophagen. C29 konnte die durch andere TLR-Agonisten und TNF-α induzierte Signalgebung nicht hemmen. Die Mutagenese von BB-Loop-Pocket-Resten zeigte eine unverzichtbare Rolle der TLR2/1-, aber nicht der TLR2/6-Signalgebung, was auf unterschiedliche Rollen hindeutet^[1].

C29 hemmte die TLR2/1-vermittelte NF-κB-Aktivierung(IC₅₀ 0.87µM) und das TLR2/6-Heterodimer mit IC₅₀ 23µM^[2]. C29 und o-Vanillin wirken möglicherweise spezifisch auf die BB-Loop-Tasche der TLR2-TIR-Domäne und verändern deren Funktion und/oder Position^[1].

Mäuse wurden vor der Verabreichung des Hepatitis-B-e-Antigens(HBeAg) mit C29 vorbehandelt. Um die Rolle von TLR-2 in vivo zu überprüfen, wurde die Expression von IL-6, TNF-α und CCL-2 erheblich verringert, während IL-10 in der Leber hochreguliert war^[3]. C29 beeinflusste die Lipidakkumulation nicht, jedoch verringerten sich die adipogenesehemmende Wirkung von Exopolysaccharid (EPS) in der C29-behandelten Gruppe erheblich. Die Ergebnisse zeigten, dass die Aktivierung des AMPK-Signalwegs durch EPS im Frühstadium(Tag 4) der adipogenen Differenzierung gehemmt wurde, wenn die Expression von TLR2 und der primären myeloiden Differenzierungsantwort 88(MyD88) durch C29 gehemmt wird. Das deutet darauf hin, dass EPS den AMPK-Signalweg durch Interaktion mit TLR2 aktiviert und dann die Adipogenese hemmt^[4].

References:
[1]. Mistry P, Laird MH, Schwarz RS, Greene S, Dyson T, Snyder GA, et al. Inhibition of TLR2 signaling by small molecule inhibitors targeting a pocket within the TLR2 TIR domain. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112(17):5455-60. doi:10.1073/pnas.1422576112
[2]. Grabowski, M.; Murgueitio, M.S.; Bermudez, M.; Wolber, G.; Weindl, G. The novel small-molecule antagonist MMG-11 preferentially inhibits TLR2/1 signaling. Biochem. Pharmacol. 2020, 171, 113687.
[3]. Xie X, Lv H, Liu C, Su X, Yu Z, Song S, et al. HBeAg Mediates Inflammatory Functions of Macrophages by TLR2 Contributing to Hepatic Fibrosis. BMC Med (2021) 19:247. doi: 10.1186/s12916-021-02085-3
[4]. Lee, J.; Park, S.; Oh, N.; Park, J.; Kwon, M.; Seo, J.; Roh, S. Oral intake of Lactobacillus plantarum L-14 extract alleviates TLR2-and AMPK-mediated obesity- associated disorders in hight-fat-diet-induced obese C57BL/6J mice. Cell Prolif. 2021, 54, e13039